Pharmed

PLAVIKS 75MG N28 TB

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

PLAVİKS örtüklü tabletlər

PLAVIX

Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Clopidogrel

Tərkibi

Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 97,875 q (75,0 qr klopidoqrelə müvafiqdir) klopidoqrel sulfat II formada vardır.

Köməkçi maddələr: mannitol, makroqol 6000, mikrokristallik sellüloza (suyun az miqdarı ilə, 90 mkm), aşağı əvəzolunmuş hidroksipropilsellüloza, hidrogenləşdirilmiş gənəgərçək yağı.Örtük: çəhrayı opadri*, karnaub mumu.

*-çəhrayı opadrayın tərkibində laktoza monohidrat, hipromelloza, titanum

dioksid (E171), triasetin, qırmızı dəmir dioksid boyaq maddəsi (E172).

Təsviri

Bir tərəfində “75” digər tərəfində isə “II7I” oyması olan girdə formalı, ikitərəfli qabarıq, örtüklü

çəhrayı rəngli tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrup

Trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları, heparin istisna olmaqla.

ATK kodu: B01AC04.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Farmakodinamikası

Klopidoqrel aktiv metabolitlərindən biri trombositlərin aqreqasiyasının inhibitoru olan prodərmandır. Trombositlərin aqreqasiyasını süstləşdirən aktiv metabolitin əmələ gəlməsi üçün klopidoqrel sitoxrom P450 sisteminin izofermentləri vasitəsi ilə metabolizmə uğramalıdır.Klopidoqrelin aktiv metaboliti selektiv olaraq adenozindifosfatın (ADF) trombositlərin P2Y12 reseptoru ilə birləşməsini və GPIIb/IIIa kompleksinin ADF-asılı aktivləşməsini inhibə edir ki, bu da trombositlərin aqreqasiyasının süstləşməsinə səbəb olur. Geridönməyən əlaqənin sayəsində trombositlər həyatının qalan günlərində (təqribən 7-10 gün) ADF stimulyasiyasına qarşı qeyrihəssas qalır, trombositlərin normal funksiyasının bərpası isə trombositlərin yenilənmə sürətinə müvafiq olan sürət ilə baş verir.

Trombositlərin ADF-dən fərqli olan aqonistlər tərəfindən törədilmiş aqreqasiyası, həmçinin ADFasılı trombositlərin gücləndirilmiş aktivasiyasının süstləşməsi nəticəsində inhibə olunur.Aktiv metabolit P450 sisteminin izofermentləri vasitəsilə yaranır və həmin izofermentlərin bəziləri polimorfizm ilə fərqlənə və ya digər preparatlar tərəfindən inhibə oluna bilər, bu səbəbdən hər bir pasiyentdə trombositlərin aqreqasiyasının adekvat süstləşməsi mümkün olmur.Klopidoqrelin 75 mq dozada gündəlik qəbulu zamanı qəbulun ilk günündən trombositlərin ADFlə əlaqəli aqreqasiyasının nəzərə çarpan dərəcədə zəifləməsi baş verir ki, bu da tədricən 3-7 gün müddətində güclənir və sonra sabit səviyyəyə çatır (tarazlıq vəziyyəti əldə olunduqda). Tarazlıq vəziyyətində trombositlərin aqreqasiyası orta hesabla 40-60% azalır. Klopidoqrelin qəbulu dayandırıldıqdan sonra trombositlərin aqreqasiyası və qanaxma müddəti orta hesabla 5 gün müddətində başlanğıc səviyyəyə qayıdır.

ACTİVE-A klinik tədqiqatı nəticəsində göstərilmişdir ki, damar fəsadlarının inkişafının ən azı bir risk faktoru olan və dolayı antikoaqulyantları qəbul edə bilməyən qulaqcıqların fibrillyasiyası ilə pasiyentlərdə klopidoqrelin asetilsalisil turşusu (AST) ilə yanaşı istifadəsi (yalnız asetil turşusunun qəbulu ilə müqayisədə) insult, miokard infarktı, mərkəzi sinir sistemindən (MSS) kənarda baş verən sistemli tromboemboliya və ya damar ölümünün tezliyini azaldır, xüsusilə də insultun

inkişafı riskinin azaldılması hesabına.Klopidoqrelin AST ilə yanaşı qəbulunun effektivliyi tez bir zamanda aşkar edilib 5 il müddətində saxlanılmışdır. AST ilə birlikdə klopidoqrel qəbul edən pasiyentlər qrupunda iri damar fəsadların riskinin azalması əsasən insult tezliyinin azalması hesabına baş verirdi. AST ilə birlikdə

klopidoqrelin qəbulu zamanı istənilən ağırlıq dərəcəsi olan insultun inkişafı riski azalır və, həmçinin miokard infarktının tezliyinin azalmasına meyllilik artır, lakin MMS-dən kənar inkişaf edən tromboemboliyaların və ya damar ölümünün tezliyində heç bir fərq qeyd olunmamışdır.Bundan başqa, klopidoqrelin AST ilə birlikdə qəbulu ürək-damar xəstələrində stasionarda qalma günlərini azaldır.

Kəskin miokard infarktının (KMİ) kəskin fazasından sonra P2Y12 reseptorlarının güclü inhibitoru ilə müalicədən AST ilə yanaşı klopidoqrel ilə müalicəyə keçmə prosesi iki randomizasiya olunan klinik tədqiqatda (TOPİC və TROPİCAL-ACS) tədqiq olunmuşdur.Randomizasiya olunan açıq klinik tədqiqatda (TOPİC) perkutan koronar müdaxilə (PKM) KMİ keçirmiş pasiyentlər iştirak etmişdir. Bir ay müddətində arzuolunmaz halların inkişafı qeyd olunmamış AST və P2Y12 reseptorlarının ən güclü inhibitorlarından birini qəbul edən pasiyentlər AST və klopidoqrelin sabit kombinasiyası ilə müalicəyə (ikiqat antitrombositar terapiyanın (İAT) deeskalasiyası) keçirilmişdir və ya əvvəl təyin olunmuşpreparatların qəbulunu

davam etdirmişdir (dəyişilməz İAT).Keçirilmiş KMİ-dan sonra 1 il müddətində kombinəolunmuş birincili yekun nöqtəyə daxil edilmiş hadisələr (ürək-damar xəstəliklərinin (ÜDX) fəsadları nəticəsində ölüm, insult, təcili revaskulyarizasiya və 2-ci tip və ya BARC şkalası (qanaxmalar üzrə tədqiqat akademik konsorsiumu) üzrə daha ağır qanaxmalar) İAT deeskalasiyası qrupunda 43 və 322 pasiyentdən 43

pasiyentdə (13,4%) və dəyişilməz İAT qrupunda 323 pasiyentdən 85 pasiyentdə qeydə alınmışdır (p<0,01).Statistik əhəmiyyətli fərq əsasən qanaxma hallarının, habelə BARS şkalası üzrə 2 bərabər və ya daha yüksək olan qanaxmaxmaların, azalması (deeskalasiya qrupunda 4% və dəyişilməz İAT qəbul edən qrupda 14,9%) ilə bağlıdır, lakin işemik fəsadların tezliyində əhəmiyyətli fərq qeydə alınmamışdır (p=0,36).Randomizasiya olunan açıq klinik tədqiqata (TROPİCAL-ACS) biomarkerə görə analiz ilə təsdiqlənmiş KMİ ilə PKM keçirmiş 2610 pasiyent daxil edilmişdir. Pasiyentlər prasuqrel qəbulu (0-14 günlər) və ya prasuqrel (0-7 günlər), sonra isə AST ilə kombinasiyada klopidoqrel (8-14 günlər) qəbulu üçün qruplara randomizasiya edilmişdir. 14-cü gün trombositlərin funksiyasının qiymətləndirilməsi aparılmışdır. Yalnız prasuqrel ilə müalicə alan qrupa aid pasiyentlər 11,5 ay müddətində prasuqrelin qəbulunu davam etdirmişdir.

İkinci qrup pasiyentlərdən trombositlərin yüksək reaktivliyinə (TYR) dair analiz götürülmüşdür.TYR ≥ 46 vahid ilə pasiyentlər yenidən prasuqrel ilə müalicəyə keçirilmişdir (11,5 ay müddətində). TYR < 46 vahid ilə pasiyentlər 75 mq/kq dozada klopidoqrel ilə müalicəni davam etdirmişdir (11,5 ay müddətində). Beləliklə, ikinci qrupda pasiyentlər prasuqrel (40%) və ya klopidoqrel (60%) qəbul edirdi. Bütün pasiyentlər AST qəbul edirdi, müşahidə 1 il müddətində davam edirdi.

Birincili yekun nöqtə ürək-damar ölümün, miokard infarktın, insultun və 2-ci tip qanaxmanın və ya BARC şkalası üzrə daha ağır qanaxmaların kombinasiyasını daxil etmişdir. Tədqiqat qruplar arasında birincili yekun nöqtə üzrə non inferiority meyarı üzrə fərqlərin olmadığını nümayiş etdirmişdir. Idarə olunan müalicənin əvəzolunması işemik fəsadların inkişafı riskini (2,5% deeskalasiya qrupunda və 3,2% nəzarət qrupunda), habelə BARC şkalası üzrə 2ci və daya yüksək tip qanaxmaların rast gəlinmə tezliyini yüksəltməmişdir.

Farmakokinetikası

Sorulması

75 mq/kq dozada daxilə birdəfəlik və təkrar qəbulu zamanı klopidoqrel tez bir zamanda sorulur.Qan plazmasında dəyişilməmiş klopidoqrelin maksimal konsnetrasiyası (Cmax) (75 mq birdəfəli dozanın daxilə qəbulu zamanı təxminən 2,2-2,5 nq/ml) preparatın qəbulundan təxminən 45 dəqiqə sonra əldə edilir. Klopidoqrelin metabolitlərinin böyrək vasitəsi ilə ekskresiyasının nəticələrinə əsasən onun absorbsiyası təxminən 50% təşkil edir.In vitro klopidoqrel və onun qanda dövran edən əsas qeyri-aktiv metaboliti plazma zülalları ilə geri dönən əlaqə yaradır (98% və 94%) və bu əlaqə 100mq/ml konsentrasiyaya qədər doymamış

olur.

Metabolizmi

Klopidoqrel qaraciyərdə intensiv olaraq metabolizmə uğrayır. In vitro və in vivo klopidoqrel iki yol ilə metabolizmə uğrayır: birinci, esteraza fermentlərinin vasitəsi ilə həyata keçirilir və klopidoqrelin hidrolizi karboksil turşusunun qeyri-aktiv törəməsinin (dövr edən metabolitlərin 85%-ni təşkil edir) yaranması ilə nəticələnir, ikinci yol isə P450 sitoxrom izofermentləri vasitəsi ilə həyata keçirilir.

Ilk növbədə klopidoqrel aralıq metabolit olan 2-okso-klopidoqrelə qədər metabolizə olunur. 2-okso-klopidoqrelin sonrakı metabolizmi klopidoqrelin aktiv metaboliti olan klopidoqrelin tiol törəməsinin əmələ gəlməsi ilə nəticələnir. In vitro qeyd olunan aktiv metabolit əsasən CYP2C19 izofermentinin və, həmçinin CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 izofermentlərinin iştirakı ilə əmələ gəlir. In vitro tədqiqatlarda aşkarlanan klopidoqrelin aktiv tiol metaboliti trombositlərin reseptorları ilə tez bir zamanda geri dönməyən əlaqə yaradaraq trombositlərin aqreqasiyasının qarşısını alır.300 mq yükləyici dozasının birdəfəlik qəbulundan sonra klopidoqrelin aktiv metabolitinin maksimal konsentrasiyası onun saxlayıcı dozasının (75mq) 4 günlük qəbulundan sonra olan konsentrasiyası ilə müqayisədə 2 dəfə artıqdır.Сmax təqribən 30-60 dəq müddətində əldə edilir.

Xaric olması

14C-nişanlı klopidoqrelin daxilə qəbulundan sonra 120 saat müddətində radioaktivliyin 50%-i böyrək vasitəsi ilə sidik ilə və təqribən 46%-i bağırsaq vasitəsi ilə nəcislə xaric edilir.75 mq-lıq dozanın birdəfəlik daxilə qəbulundan sonra klopidoqrelin yarımxaricolma dövrü (t½) təqribən 6 saat təşkil edir. Birdəfəlik və təkrar dozaların qəbulundan sonra klopidoqrelin qanda dövr edən əsas qeyri-aktiv metabolitinin t½ 8 saat təşkil edir.

Farmakogenetika

CYP2C19 izofermentin vasitəsi ilə aktiv və aralıq metabolit (2-okso-klopidoqrel) yaranır.Trombositlərin ex vivo tədqiqatı zamanı klopidoqrelin aktiv metabolitinin farmakokinetikası və antiaqreqant təsiri CYP2C19 izofermentin izotipindən asılı olaraq dəyişir. CYP2C19*1 geninin aleli tam olaraq funksional metabolizmə uyğundur, CYP2C19*2 və CYP2C19*3 genlərinin alelləri isə qeyri-funksionaldır. CYP2C19*2 və CYP2C19*3 genlərinin alelləri avropoid irqinin nümayəndələrinin 85%-də və monqoloid irqinin nümayəndələrinin 99%-də metabolizmin azalmasının səbəbidir.Metabolizmə təsir edən digər alellərə daha nadir hallarda rast gəlinir və CYP2C19*4, *5, *6, *7 və *8 genlərinin alelləri ilə məhdudlaşdırılmır. CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlər yuxarıda qeyd olunan gen alellərinə malik olmalıdır. CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan şəxslərin fenotiplərinin rast gəlinmə tezliyi avropoid irqinin nümayəndələrində 2%, neqroid irqinin nümayəndələrində 4% və monqoloid irqinin nümayəndələrində 14% təşkil edir.Pasiyentdə olan СYP2C19 izofermentinin genotipinin təyini üçün xüsusi testlər mövcuddur.СYP2C19 izofermentinin həddən artıq yüksək, yüksək, orta və aşağı aktivliyi olan şəxslərin (40 könüllünün) iştirakı ilə aparılan çarpaz tədqiqatın nəticələrinə əsasən СYP2C19 izofermentinin həddən artıq yüksək, yüksək və orta aktivliyi olan könüllülərdə aktiv metabolitin ekspoziyası və trombositlərin ADF-lə əlaqəli aqreqasiyasının süstləşməsi arasında nəzərə çarpan fərq qeyd olunmamışdır. СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan könüllülərdə aktiv metabolitin ekspozisiyası СYP2C19 izofermentinin yüksək aktivliyi olan şəxslər ilə müqayisədə 63-71% azalmışdır. 300 mq yükləyici doza/75 mq saxlayıcı doza (300 mq/75 mq) müalicə sxemi istifadə olunduğu zaman СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan könüllülərdə antitrombositar təsir TAİ-nin orta göstəriciləri (24 saatdan sonra – 24% və müalicənin 5ci günü 37%) ilə yanaşı azalırdı, СYP2C19 izofermentinin yüksək aktivliyi olan könüllülərdə TAİ 39% (24 saatdan sonra) və 58% (müalicənin 5ci günü), СYP2C19 izofermentinin orta aktivliyi olan könüllülərdə isə TAİ 37% (24 saatdan sonra) və 60% (müalicənin 5ci günü) təşkil edirdi.СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan könüllülərdə 600 mq yükləyici doza/150 mq

saxlayıcı doza (600 mq/150 mq) müalicə sxemi istifadə olunduğu zaman 300 mq/75 mq müalicə sxemi ilə müqayisədə aktiv metabolitin ekspozisiyası daha yüksək olmuşdur. Bundan başqa, TAİ 32% (24 saatdan sonra) və 61% (müalicənin 5-ci günü) təşkil edirdi, bu da 300 mq/75 mq müalicə sxemi alan СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan şəxslər ilə müqayisədə daha yüksək və 300 mq/75 mq müalicə sxemi alan СYP2C19 izofermentinin yüksək aktivliyi olan pasiyentlər

qrupu ilə müqayisədə eyni olmuşdur. Lakin klinik nəticələri nəzərə alan tədqiqatlarda СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlər qrupu üçün klopidoqrelin dozalama rejimi müəyyən olunmayıb.

Klopidoqrel qəbul edən və tarazlıq konsentrasiya vəziyyətində olan 335 könüllünün iştirakı ilə aparılan 6 tədqiqatın meta-analizi həmçinin göstərmişdir ki, СYP2C19 izofermentinin yüksək aktivliyi olan könüllülər ilə müqayisədə СYP2C19 izofermentinin orta aktivliyi olan könüllülərdə aktiv metabolitin ekspozisiyası 28% daha aşağı, СYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan könüllülərdə isə 72% daha aşağı olmuşdur, TAİ isə müvafiq olaraq 5,9% və 21,4% daha aşağı olmuşdur.

Prospektiv, randomizasiya olunan, nəzarətli tədqiqatlarda klopidoqrel qəbul edən pasiyentlərdə СYP2C19 genotipinin klinik nəticələrə təsirinin qiymətləndirilməsi aparılmamışdır. Bununla belə, hazırda bir neçə retrospektiv analiz mövcuddur. Genotipləşdirilmə nəticələri aşağıda qeyd olunan klinik tədqiqatlarda mövcuddur: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 və ACTIVE-A və həmçinin bir neçə dərc olunmuş koqort tədqiqatlarda.

TRITON-TIMI 38 və 3 koqort tədqiqatda (Collet, Sibbing, Giusti) kombinə olunmuş qrupun СYP2C1 izofermentinin orta və ya aşağı aktivliyi olan pasiyentlərində СYP2C1 izofermentinin yüksək aktivliyi olan pasiyentlər ilə müqayisədə ürək-damar fəsadlarının (ölüm, miokard infarktı və insult) və ya stentin trombozunun tezliyi daha yüksək olmuşdur. CHARISMA və 1 koqort tədqiqatda (Simon) ürək-damar fəsadları yalnız СYP2C1 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlərdə qeyd olunurdu (СYP2C1 izofermentinin yüksək aktivliyi olan pasiyentlər ilə müqayisədə).CURE, CLARITY, ACTIVE-A və 1 koqort tədqiqatda (Trenk) CYP2C19-metabolizmindən asılı olan ürək-damar fəsadlarının tezliyinin artması qeyd olunmurdu.

İstifadəsinə göstərişlər

Aterotrombotik fəsadların ikincili profilaktikası

● Yaxınlarda miokard infarktı (müddəti bir neçə gündən 35 günə qədər olan), işemik insult(müddəti 7 gündən 6 aya qədər olan) keçirmiş və ya periferik arteriyaların diaqnoz olunmuş okklyuzion xəstəliyi olan böyüklərdə klopidoqrelin qəbulu təkrar işemik insultu (ölümlə nəticələnən və ya nəticələnməyən), təkrar miokard infarktını (ölümlə nəticələnən və ya nəticələnməyən) və digər ürək-damar ölümü daxil edən kombinə olunmuş yekun nöqtənin tezliyini azaldır.

● Kəskin koronar sindromu ilə böyüklərdə:

− ST seqmentinin qalxması ilə müşahidə olunmayan kəskin koronar sindrom (qeyri-stabil stenokardiya və ya Q dişciyi olmadan miokard infarktı), həmçinin medikamentoz müalicə qəbul etməli pasiyentlər və perkutan koronar müdaxilə (stentləşdirmə ilə və ya stenləşdirmə olmadan) və ya aorto-koronar şuntlama (AKŞ) aparılan pasiyentlər daxil olmaqla. Klopidoqrelin qəbulu ürək-damar ölümünü, miokard infarktını və ya insultu daxil edən kombinəolunmuş yekun nöqtənin tezliyini, habelə ürək-damar ölümünü, miokard infarktını, insultu, refrakter işemiyanı daxil edən kombinəolunmuş yekun nöqtənin tezliyini azaldır;

− ST seqmentinin qalxması ilə müşahidə olunan kəskin miokard infarktı. Klopidoqrelin qəbulu istənilən səbəbdən baş verən ölüm hallarının, habelə ölümü, təkrar miokard infarktını və ya insultu daxil edən kombinəolunmuş yekun nöqtənin tezliyini azaldır.

● Qulaqcıqların fibrilyasiyası (səyrici aritmiya) olan pasiyentlərdə aterotrombotik və tromboembolik fəsadların profilaktikası.Göstərilmişdir ki, damar fəsadlarının yüksək riski olan qulaqcıqların fibrilyasiyası ilə pasiyentlərdə K vitamininin antaqonistləri (KVA) olan dolayı antikoaqulyantlar ilə müalicə yalnız AST və ya klopidoqrelin AST ilə kombinasiyası ilə müalicə ilə müqayisədə insultun inkişafı riskinin azaldılmasında daha yüksək klinik fayda ilə bağlıdır.Damar fəsadlarının inkişafının ən azı bir risk faktoru olan, KVA qəbul edə bilməyən (məsələn,

qanaxmanın inkişafının xüsusi riski olan pasiyentlər, BNN (beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət) göstəricisini adekvat nəzarət edə bilməyən pasiyentlər və ya KVA ilə müalicəyə qarşı dözümsüzlüyü olan pasiyentlər) pasiyentlərə insult daxil olmaqla, aterotrombotik və tromboembolik fəsadların aradan qaldırılması üçün klopidoqrelin AST ilə kombinasiyada qəbulu tövsiyə edilir.

Göstərilmişdir ki, klopidoqrel AST ilə kombinasiyada insultu, miokard infarktını, MSS-dən kənarda olan sistemli tromboemboliyanı və ürək-damar ölümünü daxil edən kombinəolunmuş yekun nöqtənin tezliyini azaldır, əsasən insultun inkişafının azaldılması hesabına (bax:“Farmakodinamika” bölməsi).

Əks göstərişlər

− Klopidoqrelə və ya preparatın istənilən komponentinə qarşı yüksək həssaslıq.

− Ağır qaraciyər çatışmazlığı.

− Kəskin qanaxma, məsələn, peptik xoradan qanaxma və ya kəllədaxili qansızma.

− Qalaktozaya nadir irsi dözümsüzlük, laktaza çatışmazlığı və qlükoza-qalaktoza malabsorbsiya

sindromu.

− Hamiləlik və laktasiya dövrü (bax: “Hamiləlik və laktasiya dövrü” bölməsi).

− 18 yaşa qədər olan uşaqlar (istifadənin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmayıb).Ehtiyatla

− Qanaxmaya meyillilik ilə müşayiət oluna bilən orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı zamanı

(klinik istifadə təcrübəsi məhduddur).

− Böyrək çatışmazlığı zamanı (klinik istifadə təcrübəsi məhduddur).

− Qanaxmaya (məsələn, mədə-bağırsaq və ya gözdaxili) meyillilik ilə müşayiət olunan xəstəliklər zamanı, xüsusilə də mədə-bağırsaq traktının selikli qişasının zədələnməsinə səbəb ola bilən dərman maddələrinin (məsələn, AST və qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlarının (QSİƏP)) yanaşı istifadəsi zamanı.

− Travma, cərrahi müdaxilə və ya digər patoloji vəziyyətlər səbəbindən qanaxma inkişafının yüksək riski olan pasiyentlərdə, həmçinin AST, heparin, varfarin, siklooksigenaza-2-nin (SOG- 2) selektiv inhibitorları daxil olmaqla IIb/IIIa qlikoprotein inhibitorları, habelə qanaxma inkişafı riskinə səbəb ola bilən digər dərman maddələri, selektiv serotininin geriyə udulmasının inhibitoru (SSRİ) ilə müalicə alan pasiyentlərdə (“Digər dərman maddələri ilə qarşılıqlı təsiri”,“Xüsusi göstərişlər” bölmələrinə bax).

− CYP2C8 izofermentinin substratı olan dərman maddələri (repaqlinid, paklitaksel) ilə yanaşı istifadəsi zamanı (bax: “Digər dərman maddələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsi).

− CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlərdə (bax: “Farmakokinetika” bölməsinin “Farmakogenetika” yarımbölməsi, “İstifadə qaydası və dozalama”, “Xüsusi göstərişlər” bölmələri).

− Anamnezdə digər tiyenopiridinlərə (məsələn, tiklopidin, prazuqrelə) qarşı allergik və hematoloji reaksiyaların qeyd olunduğu halda (çarpaz allergik və hematoloji reaksiyaların mümkünlüyü, bax: “Xüsusi göstərişlər” bölməsi).

− Yaxın zamanlarda keçirilmiş beyin qan dövranının keçici pozğunluğu və ya işemik insult zamanı (AST ilə yanaşı istifadəsi zamanı, bax: “Xüsusi göstərişlər” bölməsi).

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Klopidoqrel ilə müalicə zamanı, xüsusilə də müalicənin ilk həftələri müddətində və/və ya invaziv kardioloji prosedurlardan/cərrahi müdaxilələrdən sonra, pasiyentlər qanaxmaya (həmçinin gizli qanaxmaya) dair ciddi yoxlanılmalıdır.Qanaxmalar və hematoloji pozulmalar Qanaxmanın və qan sistemində arzuolunmaz reaksiyaların (bax: "Əlavə təsirlər" bölməsi) yaranması riski ilə əlaqədar müalicə müddətində qanaxma simptomları meydana çıxdığı halda dərhal qanın ümumi klinik analizi olunmalı, APTZ, trombositlərin sayı, trombositlərin funksional aktivliyinin göstəriciləri müəyyən edilməli və digər zəruri müayinələr aparılmalıdır. Klopidoqrelin varfarin ilə yanaşı istifadəsi qanaxmanın inkişafı riskini yüksəldə bilər (bax: “Digər dərman maddələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsi), bu səbəbdən klopidoqrel və varfarinin yanaşı istifadəsi zamanı ehtiyat tədbirlərinə riayət edilməlidir.Travma, cərrahi müdaxilə və ya digər patoloji vəziyyətlərlə bağlı qanaxmanın inkişafının yüksək riski olan pasiyentlərdə, habelə AST, QSİƏP, həmçinin SOG-2 inhibitorları, heparin və ya qlikoprotein IIb/IIIa inhibitorları qəbul edən pasiyentlərdə klopidoqrel, digər antitrombositar maddələrdə olduğu kimi, ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Pasiyentə planlı cərrahi əməliyyat təyin olunduqda antitrombositar effektə ehtiyac olmadığı halda klopidoqrelin qəbulu əməliyyatdan 5-7 gün əvvəl dayandırılmalıdır.Klopidoqrel qanaxma müddətini uzadır, bu səbəbdən qanaxmaya (əsasən, mədə-bağırsaq və gözdaxili) meyillilik ilə müşayiət olunan xəstəliklər ilə pasiyentlərdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Klopidoqrel qəbul edən pasiyentlərdə mədə-bağırsaq traktının selikli qişasının zədələnməsinə səbəb olan preparatlar (məsələn, AST, QSİƏP) ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Pasiyentlər

klopidoqrelin qəbulu zamanı qanaxmanın dayandırılması üçün daha çox vaxt tələb oluna biləcəyi barədə məlumatlandırılmalıdır və onlarda lokalizasiyası və ya müddəti qeyri-adi olan qanaxmalar baş verdiyi halda pasiyentlər bu barədə mütləq müalicə həkiminə məlumat verməlidir. Hər bir planlaşdırılmış əməliyyatdan və hər hansı bir yeni preparatın qəbulundan əvvəl pasiyentlər klopidoqrel qəbulu haqqında həkimə (həmçinin stomatoloqa) məlumat verməlidir.

Yaxın zamanda keçirilmiş işemik insult

Yaxın zamanlarda baş beyin qan dövranının tranzitor pozulmasını və ya insult keçirmiş təkrar işemik fəsadların inkişafının yüksək riski olan pasiyentlərdə AST və klopidoqrel kombinasiyası böyük qanaxmaların inkişafı riskini yüksəldir. Bu səbəbdən qeyd olunan kombinəolunmuş müalicə ehtiyatla və onun istifadəsinin sübut olunmuş klinik faydası olduğu halda aparılmalıdır.7 gündən az müddəti olan kəskin insult ilə pasiyentlərdə klopidoqrelin qəbulu tövsiyə edilmir (bu halda, onun istifadəsinə dair məlumat mövcud olmadığı üçün).Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Çox nadir hallarda klopidoqrelin qəbulundan sonra (bəzən hətta qısamüddətli qəbulundan sonra) nevroloji pozulmalar, böyrək funksiyasının pozulması və yüksək hərarət və titrəmə ilə müşayiət olunan trombositopeniya və mikroangiopatik hemolitik anemiya ilə xarakterizə olunan trombotik trombositopenik purpuranın (TTP) inkişafı halları qeydə alınmışdır. TTP təxirəsalınmaz müalicəni (plazmaferez daxil olmaqla) tələb edən həyat üçün təhlükəli olan vəziyyətdir.

Qazanılmış hemofiliya

Klopidoqrelin qəbulu zamanı qazanılmış hemofiliyanın inkişafı halları haqqında məlumat verilmişdir. Qanaxmanın inkişafı ilə müşayiət olunan və ya olunmayan təsdiq edilmiş təcrid olunmuş APTZ səviyyəsinin yüksəlməsi zamanı qazanılmış hemofiliyanın inkişafının mümkünlüyünə dair məsələyə baxılmalıdır. Qazanılmış hemofiliyanın təsdiq edilmiş diaqnozu ilə pasiyentlər bu xəstəlik üzrə mütəxəssislər tərəfindən müalicə almalı və klopidoqrelin qəbulunu dayandırmalıdır.

CYP2C19 izofermentinin funksional aktivliyi

CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlərdə klopidoqrelin tövsiyə edilən dozalarda qəbulu zamanı klopidoqrelin aktiv metaboliti daha az miqdarda əmələ gəlir və onun antiaqreqant təsiri daha zəifdir, bununla bağlı kəskin koronar sindrom və ya perkutan koronar müdaxilə zamanı klpoidoqrelin tövsiyə edilən dozalarının qəbulu zamanı CYP2C19 izofermentinin normal aktivliyi olan pasiyentlərlə müqayisədə ürək-damar fəsadlarının inkişafının daya yüksək tezliyi

mümkündür.Gözlənilir ki, CYP2C19 izofermentinin aktivliyini gücləndirən dərman maddələrinin istifadəsi klopidoqrelin aktiv metabolitinin konsentrasiyasının yüksəlməsinə və qanaxmanın inkişafı riskinin yüksəlməsinə səbəb ola bilər. Ehtiyat tədbiri olaraq CYP2C19 izofermentinin güclü inhibitorlarının və klopidoqrelin yanaşı istifadəsi tövsiyə edilmir.CYP2C19 genotipin müəyyən edilməsi üçün testlər mövcuddur, hansılar ki, müalicə strategiyasının seçimində yardımçı ola bilər. CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlərdə klopidoqrelin daha yüksək dozalarının istifadəsinə dair məsələyə baxılmalıdır (bax:“Farmakokinetika” bölməsinin “Farmakogenetika” yarımbölməsi, “Ehtiyatla”, “İstifadə qaydası

və dozalama” bölmələri).

Tiyenopiridlər arasında çarpaz allergik və/və ya hematoloji reaksiyalar

Tiyenopiridinlər arasında çarpaz allergik və/və ya hematoloji reaksiyaların mövcud olduğu üçün (bax: "Əlavə təsirlər" bölməsi), anamnezdə digər tiyenopiridinlərə (məsələn, tiklopidinə, prasuqrelə) qarşı allergik və/və ya hematoloji reaksiyaların olması barədə pasiyentlərdən məlumat toplanılmalıdır.Tiyenopiridinlər orta və ağır allergik reaksiyaların (səpgi, angionevrotik ödem) və ya hematoloji reaksiyaların (trombositopeniya, neytropeniya) inkişafına səbəb ola bilər. Anamnezdə tiyenopiridin qrupunun preparatlarının birinə allergik və/və ya hematoloji reaksiyaları olan pasiyentlərdə tiyenopiridin qrupunun digər preparatına qarşı həmin reaksiyaların inkişafının yüksək riski ola bilər. Çarpaz allergik və/və ya hematoloji reaksiyaların monitorinqinin aparılması tövsiyə edilir.

Böyrək çatışmazlığı

Ağır böyrək çatışmazlığı ilə pasiyentlərdə klopidoqrelin istifadəsinin təcrübəsi məhduddur. Bu səbəbdən həmin qrup pasiyentlərdə klopidoqrel ehtiyatla istifadə olunmalıdır.

Qaraciyər çatışmazlığı

Ağır qaraciyər xəstəlikləri olan pasiyentlərdə klopidoqrelin istifadəsinin təcrübəsi məhduddur. Bu səbəbdən həmin qrup pasiyentlərdə klopidoqrel ehtiyatla istifadə olunmalıdır.

Xüsusi pasiyent qrupları

Klopidoqrelin aktiv metabolitinin farmakokinetikası xüsusi pasiyent qruplarında tədqiq olunmamışdır.75 yaşdan yuxarı pasiyentlər: 75 yaşdan yuxar könüllülərdə cavan yaşlı könüllülərlə müqayisədə trombositlərin aqreqasiya və qanaxma vaxtının göstəriciləri eyni olmuşdur. Dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur.18 yaşa qədər uşaqlar: klinik məlumatlar mövcud deyil.

Böyrək funksiyasının pozulması ilə pasiyentlər

Klopidoqrelin 75 mq/gün dozada təkrar qəbulundan sonra böyrək funksiyasının ağır pozulması

(kreatininin klirensi 5-15 ml/dəq) ilə pasiyentlərdə sağlam könüllülər ilə müqayisədə

trombositlərin ADF-əlaqəli aqreqasiyasının süstləşməsi 25% daha aşağı, lakin qanaxma müddətinin uzanması eyni olmuşdur.

Qaraciyər funksiyasını pozulması ilə pasiyentlər

Klopidoqrelin 75 mq/gün dozada 10 gün müddətində gündəlik qəbulundan sonra qaraciyər funksiyasının ağır pozulması ilə pasiyentlərdə sağlam könüllülər ilə müqayisədə trombositlərin ADF-əlaqəli aqreqasiyasının süstləşməsi eyni olmuşdur. Qanaxma müddəti də hər iki qrupda müqayisəli olmuşdur.

İrqi mənsubiyyət

CYP2C19 izofermentinin orta və aşağı aktivliyini müəyyən edən gen alellərinin yayılma dərəcəsi müxtəlif irqi qruplarda fərqli olur. Qeyd olunan alellərin monqoloid irqinin nümayəndələrində yayılma dərəcəsinə dair məlumatlar məhduddur, bu səbəbdən onlarda işemik fəsadların inkişafı məqsədi ilə CYP2C19 izofermentinin genotipləşdirilməsinin qiymətləndirilməsi mümkün deyil.

Xüsusi pasiyent qrupları

18 yaşa qədər uşaqlar və yeniyetmələr: preparatın pediatrik populyasiyalarda istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.75 yaşdan yuxarı pasiyentlər: dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. 75 yaşdan yuxarı könüllülərdə cavan yaşlı könüllülərlə müqayisədə trombositlərin aqreqasiya və qanaxma vaxtının

göstəriciləri eyni olmuşdur.

Böyrək funksiyasının pozulması ilə pasiyentlər

Klopidoqrelin 75 mq/gün dozada gündəlik qəbulundan sonra böyrək funksiyasının ağır pozulması (kreatininin klirensi 5-15 ml/dəq) ilə pasiyentlərdə sağlam könüllülər ilə müqayisədə trombositlərin ADF-əlaqəli aqreqasiyasının süstləşməsi 25% daha aşağı, lakin qanaxma müddətinin uzanması eyni olmuşdur.

Qaraciyər funksiyasının pozulması ilə pasiyentlər

Müxtəlif etnik mənsubiyyətli pasiyentlər

Klopidoqrelin aralıq və zəif metabolizmini müəyyən edən CYP2C19 izofermentinin gen alellərinin yayılma dərəcəsi müxtəlif etnik qruplarda fərqli olur (bax: “Farmakokinetika” bölməsinin “Farmakogenetika” yarımbölməsi). Yalnız monqoloid irqinin nümayəndələrində CYP2C19 izofermentinin genotipinin klinik hadisələrə göstərdiyi təsirin qiymətləndirilməsinə dair məhdud məlumatlar mövcuddur.

Cinsiyyət

Kişi və qadınlarda klopidoqrelin farmakodinamik xüsusiyyətlərini müqayisə edən kiçik tədqiqatda qadınlarda trombositlərin ADF-asılı aqreqasiyasının daha zəif inhibisiyası müşahidə edilirdi, lakin qanaxma müddətinin uzanmasında fərq olmamışdır. CARPİE geniş nəzarətli tədqiqatda (işemik fəsadların inkişafı riski ilə pasiyentlərdə klopidoqrel AST ilə müqayisədə) klinik nəticələrin, digər əlavə təsirlərin və klinik-laborator göstəricilərin dəyişilməsinin tezliyi kişilər və qadınlarda eyni olmuşdur.

Digər dərman maddələri ilə qarşılıqlı təsiri

Qanaxmanın inkişafı riski ilə bağlı olan dərman maddələri ilə

Qeyd olunan dərman maddələrinin klopidoqrelin təsirinin gücləndirilməsi sayəsində qanaxmaların inkişafı riskinin yüksəlməsi qeyd olunur.

Klopidoqrel ilə yanaşı qanaxmanın inkişafı riskini artıran dərman preparatları ehtiyatla istifadə olunmalıdır.

Trombolitiklər

Klopidoqrelin, fibrin-spesifik və ya fibrin-qeyri-spesifik trombolitik maddələrin və heparinin yanaşı istifadəsinin təhlükəsizliyi kəskin miokard infarktı ilə pasiyentlərdə tədqiq olunmuşdur.Klinik əhəmiyyətli qanaxmaların tezliyi trombolitik maddələrin və heparinin AST ilə yanaşı istifadəsi ilə müqayisədə eyni olmuşdur.

IIb/IIIa-reseptorlarının blokatorları Klopidoqrel və IIb/IIIa-reseptorlarının qarşılıqlı farmakodinamik təsirini nəzərə alaraq onların yanaşı istifadəsi zamanı, xüsusilə də yüksək qanaxma riski olan pasiyentlərdə, ehtiyat tədbirlərinə riayət etmək lazımdır (travma və cərrahi müdaxilələr və ya digər patoloji vəziyyətlər zamanı) (bax:"Xüsusi göstərişlər" bölməsi).

İnyeksion antikoaqulyantlar (məsələn, heparin)

Sağlam könüllülərin iştirakı aparılan klinik tədqiqatın məlumatlarına əsasən klopidoqrelin qəbulu zamanı heparinin dozasının tənzimlənməsi tələb olunmamış və onun antikoaqulyant təsiri dəyişilməz qalmışdır. Heparinin yanaşı istifadəsi klopidoqrelin antiaqreqant təsirini dəyişməmişdir. Klopidoqrel və heparin arasında qanaxmaların inkişafını riskini yüksəldə bilən qarşılıqlı təsir mümkündür. Həmin preparatların yanaşı istifadəsi zamanı ehtiyat tədbirlərinə riayət etmək lazımdır.

Peroral antikoaqulyantlar (məsələn, varfarin)

Varfarin ilə uzunmüddətli müalicə alan pasiyentlərdə klopidoqrelin 75 mq/gün dozada qəbulu varfarinin (CYP2C9 izofermentinin substratının) farmakokinetikasına və ya BNN göstəricisinə (Beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət) təsir etməməsinə baxmayaraq, klopidoqrelin yanaşı qəbulu qanın laxtalanmasına əlavə təsir göstərərək qanaxma riskini yüksəldir. Bu səbəbdən varfarin klopidoqrel ilə yanaşı ehtiyatla təyin olunmalıdır.

Asetilsalisil turşusu-AST

AST klopidoqrelin trombositlərin ADF-asılı aqreqasiyasına inhibəedici effektinə təsir etmir, lakin klopidoqrel AST-nun trombositlərin kollagenlə əlaqəli aqreqasiyasına olan təsirini gücləndirir.Buna baxmayaraq, klopidoqrel ilə yanaşı bir gün müddətində 500 mq gündə 2 dəfə dozada ASTnin qəbulu qanaxma müddətinin nəzərəçarpan dərəcədə uzanmasına səbəb olmamışdır.Klopidoqrel ilə AST arasında olan qarşılıqlı təsir qanaxma riskini yüksəldə bilər, bu səbəbdən qeyd olunan preparatlar yanaşı olaraq ehtiyatla təyin olunmalıdır. Buna baxmayaraq, klinik

tədqiqatlarda pasiyentlər bir ilə qədər klopidoqrel və AST ilə kombinə olunmuş müalicə (75- 325 mq gündə 1 dəfə) almışdır.

Qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar (QSİƏP)

Sağlam könüllülərin iştirakı ilə aparılan klinik tədqiqatda klopidoqrel ilə naproksenin yanaşı istifadəsi qanın MBT vasitəsi ilə gizli itkisinə səbəb olmuşdur. Bununla belə, hazırda klopidoqrelin digər QSİƏP ilə qarşılıqlı təsirinə dair tədqiqatların mövcud olmadığı üçün klopidoqrelin digər QSİƏP ilə yanaşı qəbulu zamanı mədə-bağırsaq qanaxmalarının yüksək riskinin mövcud olması məlum deyil. Bu səbəbdən QSİƏP, həmçinin SOG-2 inhibitorları, klopidoqrel ilə ehtiyatla istifadə

olunmalıdır (bax: "Xüsusi göstərişlər" bölməsi).

Selektiv serotoninin geri udulmasının inhibitorları (SSGUİ)

SSGUİ trombositlərin aktivasiyasını pozur və qanaxmanın inkişafı riskini yüksəldir, bu səbəbdən SSGUİ klopidoqrel ilə ehtiyatla istifadə olunmalıdır.

CYP2C9 izofermentinin induktorları CYP2C19 izofermenti klopidoqrelin aktiv metabolitə qədər metabolizmində iştirak edir, bu səbəbdən qeyd olunan izofermentin aktivliyini gücləndirən dərman maddələrinin istifadəsi klopidoqrelin aktiv metabolitinin konsentrasiyasının yüksəlməsinə səbəb ola bilər.Rifampisin CYP2C19 izofermentinin güclü induktoru olaraq onun klopidoqrel ilə yanaşı istifadəsi klopidoqrelin aktiv metabolitin konsentrasiyasının yüksəlməsi və trombositlərin inhibisiyası ilə nəticələnə bilər ki, bu da qanaxmanın inkişafını riskinin yüksəlməsinə səbəb ola bilər. Ehtiyat tədbiri olaraq CYP2C19 izofermentinin güclü induktorlarının və klopidoqrelin yanaşı istifadəsi tövsiyə edilmir.

CYP2C19 izofermentinin inhibitorları

CYP2C19 izofermenti klopidoqrelin aktiv metabolitə qədər metabolizmində iştirak edir, bu səbəbdən qeyd olunan izofermenti inhibisiya edən dərman maddələrinin istifadəsi nəticəsində klopidoqrelin aktiv metabolitinin yaranması azala bilər. Qeyd olunan qarşılıqlı təsirin klinik əhəmiyyəti müəyyən edilməyib. Ehtiyat tədbiri olaraq klopidoqrel və CYP2C19 izofermentinin güclü və orta güclü inhibitorlarının yanaşı istifadəsindən çəkinmək lazımdır. CYP2C19 izofermentinin güclü və orta güclü inhibitorlarına aiddir: omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin,karbamazepin, oskarbazepin, xloramfenikol.

Proton pompası inhibitorları

CYP2C19 izofermentinin güclü və orta güclü inhibitorları olan proton pompası inhibitorlarının (məsələn, omeprazol, ezomeprazol) klopidoqrel ilə yanaşı istifadəsindən çəkinmək lazımdır (bax:"Farmakokinetika" bölməsi, "Farmakogenetika" yarımbölməsi, "Xüsusi göstərişlər" bölməsi).

Proton pompasının inhibitorlarının klopidoqrel ilə yanaşı istifadəsi zəruri olduğu halda CYP2C19 izofermentini minimal inhibə edən proton pompasının inhibitoru (məsələn, pantoprazol və lantoprazol) istifadə edilməlidir.

Mümkün olan qarşılıqlı farmakodinamik və farmakokinetik təsirlərin tədqiqi məqsədi ilə klopidoqrel və yanaşı istifadə olunan digər dərman maddələrinə dair aparılan bir sıra klinik tədqiqatlar göstərmişdir ki:

- klopidoqrelin atenolol və/və ya nifedipin ilə yanaşı istifadəsi zamanı klinik əhəmiyyətli qarşılıqlı farmakodinamik təsir qeyd olunmur;

- fenobarbital və estrogenlərin yanaşı istifadəsi klopidoqrelin farmakodinamikasına mühüm təsir göstərmir;

- klopidoqrel ilə yanaşı istifadəsi zamanı diqoksin və teofillinin farmakokinetik göstəriciləri dəyişmir;

- antasidlər klopidoqrelin absorbsiyasını azaltmır;

- fenitoin və tolbutamidin klopidoqrel ilə yanaşı istifadəsi təhlükəsizdir (CARPİE tədqiqatı).Klopidoqrelin sitoxrom P450 fəsilə aid olan CYP2C19 izofermenti vasitəsi ilə metabolizə olunan digər dərman maddələrinin (məsələn, fenitoin, tolbutamid) və, həmçinin QSİƏP-ın metabolizminə təsiri şübhəlidir:

- AÇF inhibitorları, diuretiklər, β-adrenoblokatorlar, ləng tipli kalsium kanallarının blokatorları,hipolipidemik maddələr, koronar vazodilatatorlar, hipoqlikemik maddələr (həmçinin insulin),epilepsiyaəleyhinə maddələr, hormonal əvəzedici müalicə və GPIIb/IIa-reseptorlarının blokatorları: klinik tədqiqatlarda klinik əhəmiyyətli arzuolunmaz qarşılıqlı təsirlər aşkarlanmamışdır.

CYP2C8 izofermentinin substratı olan dərman maddələri

Klopidoqrel sağlam könüllülərdə repaqlinidin sistem ekspozisiyasını artırmışdır. İn vitro tədqiqatlar göstərdi ki, repaqlinidin sistem ekspozisiyasının artması CYP2C8 izofermentinin klopidoqrelin qlükuronid metabolitinin vasitəsi ilə inhibisiyasının nəticəsidir. Klopidoqrel orqanizmdən əsasən metabolizm yolu ilə CYP2C8 izofermentinin vasitəsi ilə xaric olunan dərman maddələri (məsələn, repaqlinid, paklitaksel) ilə yanaşı onların plazmada konsentrasiyasının artma riski ilə əlaqədar ehtiyatla istifadə olunmalıdır.

Opioid aqonistləri

P2Y12 reseptorunun digər peroral inhibitorlarında olduğu kimi opioid aqonistlərin yanaşı istifadəsi klopidoqrelin absorbsiyasını ləngidə və zəiflədə bilər, ola bilsin ki, mədənin ləng boşalmasına görə. Qeyd olunan qarşılıqlı təsirin klinik əhəmiyyəti məlum deyil. Morfinin və ya digər opioid aqonistlərin yanaşı istifadəsini tələb edən kəskin koronar sindrom ilə pasiyentlərdə parenteral antiaqreqant preparatın təyinin mümkünlüyünə baxılmalıdır.

Hamiləlik və laktasiya dövrü

Hamiləlik

Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda hamiləliyin gedişi, embrional inkişaf, doğuş və postnatal inkişafa təsir edən birbaşa və ya dolayı arzuolunmaz effektlər aşkarlanmamışdır.Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatların nəticələrinə əsasən insanlarda olan reaksiyanın proqnozlaşdırılması mümkün olmadığı və hamiləlik zamanı klinik istifadəsinə dair məlumat olmadığı üçün klopidoqrelin hamiləlik dövründə istifadə olunması, istifadəsi zəruri olduğu hallar istisna olmaqla, məsləhət görülmür.

Laktasiya dövrü

Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlarda göstərilmişdir ki, klopidoqrel və/və ya onun metabolitləri ana südünə ifraz olunur.Klopidoqrelin insanın ana südünə ifraz olunması məlum deyil.

Əksər dərman maddələri ana südünə ifraz olunaraq südəmər uşağa mənfi təsir göstərdiyi üçün, müalicə həkimi preparatın istifadəsinin anaya olan zərurətini nəzərə alaraq onun qəbulunun dayandırılmasını və ya ana südü ilə qidalandırılmanı dayandıraraq dərmanın qəbul etməsini tövsiyə etməlidir.

Nəqliyyat vasitəsini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri

Plaviks preparatı avtomobili idarə etmək və ya digər potensial təhlükəli fəaliyyət növləri ilə məşğul olmaq üçün zəruri olan qabiliyyətlərə əhəmiyyətli təsir göstərmir və ya cüzi təsir göstərir.

İstifadə qaydası və dozası

Qida qəbulundan asılı olmayaraq daxilə qəbul edilir.

Yaxınlarda keçirilmiş miokard infarktı, insult və diaqnozu təsdiq edilmiş periferik arteriyaların okklyuzion xəstəliyi

Tövsiyə edilən doza – 75 mq gündə 1 dəfə.

ST seqmentinin qalxması olmadan kəskin koronar sindrom (qeyri-stabil stenokardiya, Q dişciyi olmadan qeyri-stabil stenokardiya)

Klopidoqrel ilə müalicəyə 300 mq yükləyici dozanın birdəfəlik qəbulu ilə başlanmalı, sonra isə onun 75 mq dozada gündə 1 dəfə qəbulu ilə davam etdirilməlidir. Klopidoqrel ilə yanaşı 75-325 mq dozada gündə 1 dəfə AST qəbul edilməlidir. CURE klinik tədqiqatında kəskin koronar sindrom ilə əksər pasiyentlər əlavə olaraq heparin ilə müalicə alırdı.ST seqmentinin qalxması ilə müşayiət olunan kəskin miokard infarktı Klopidoqrelin tövsiyə edilən gündəlik dozası 75 mq (birdəfəli) təşkil edir və trombolitiklərin istifadəsi ilə və ya istifadəsi olmadan AST ilə yanaşı qəbul edilir. Klopidoqrelin qəbulunu yükləyici doza ilə və ya yükləyici doza olmadan başlamaq olar (CLARİTY tədqiqatında 300 mq yükləyici doza qəbul olunmuşdur). 75 yaşdan yuxarı pasiyentlərdə klopidoqrel ilə müalicəyə preparatın yükləyici dozasının qəbulu olmadan başlanmalıdır.

Qulaqcıqların fibrilyasiyası

Klopidoqrelin gündəlik dozası 75 mq təşkil edir.

Klopidoqrel ilə yanaşı, hər gün 75-100 mq dozada AST qəbul olunmalıdır (bax:

“Farmakodinamika” bölməsi).Farmakogenetika (CYP2C19 izofermentinin genetik-asılı aşağı aktivliyi ilə pasiyentlər)CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi klopidoqrelin antiaqreqant təsirinin azalması ilə bağlıdır.CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi olan pasiyentlərdə klopidoqrelin daha yüksək dozalarının

(600 mq – yükləyici doza, sonra isə 150 mq gündə bir dəfə hər gün) istifadəsi preparatın antiaqreqant təsirini gücləndirir (bax: “Farmakokinetika” bölməsinin “Farmakogenetika” yarımbölməsi). CYP2C19 izofermentinin aşağı aktivliyi ilə pasiyentlərdə klopidoqrelin daha yüksək dozalarının qəbulu məsələsinə baxıla bilər. Klinik nəticələri nəzərə alan klinik tədqiqatlarda bu qrup pasiyentlər üçün preparatın dəqiq dozalama rejimi müəyyən edilməmişdir.

Əgər preparatın qəbulu unudulmuşsa:

- Müntəzəm təyin olunmuş vaxtdan sonra 12 saatdan az müddətdə: xəstələr dərhal dozanı qəbul etməli, sonra növbəti dozanı da təyin olunmuş vaxtda almalıdırlar.

- 12 saatdan çox müddətdə: xəstələr növbəti dozanı mütəmadi təyin olunmuş vaxtda almalı və dozanı ikiqat artırmamalıdırlar.

Pediatrik populyasiya

Klopidogrel uşaqlarda və yeniyetmələrdə istifadə edilməməlidir.

Böyrək çatışmazlığı

Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə terapevtik təcrübə məhduddur.

Qaraciyər çatışmazlığı

Mülayim qaraciyər xəstəliyi olan qanaxma diatezi olan xəstələrdə terapevtik təcrübə məhduddur.

Əlavə təsirləri

Klinik tədqiqatlarda əldə olunmuş məlumatlar

Klopidoqrelin təhlükəsizliyi 44000-dən artıq pasiyentdə (həmçinin 1 il və daha uzun müddətdə müalicə alan 12000-dən artıq pasiyentdə) tədqiq olunmuşdur. Ümumiyyətlə, CARPİE tədqiqatında yaşdan, cinsiyyətdən və irqi mənsubiyyətdən asılı olmayaraq 75mq/gün dozada klopidoqrelin dözümlülüyü 325mq/gün dozada AST-nun dözümlülüyünə uyğun olmuşdur.Aşağıda 5 böyük klinik tədqiqatda (CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT və ACTIVE A) müşahidə olunan klinik əhəmiyyətli arzuolunmaz effektlər sadalanmışdır.

Qanaxma və qansızmalar

Klopidoqrel və AST ilə monoterapiyanın müqayisəsi

CARPİE tədqiqatında klopidoqrel və AST qəbul edən pasiyentlərdə bütün qanaxmaların ümumi tezliyi 9,3% təşkil etmişdir. Ağır qanaxmaların tezliyi isə klopidoqrel və AST qəbul edən pasiyentlərdə müqayisəli olmuşdur: müvafiq olaraq 1,4% və 1,6%.Ümumiyyətlə, klopidoqrel və AST qəbul edən pasiyentlərdə mədə-bağırsaq qanaxmalarının inkişafının tezliyi müvafiq olaraq 2,0 və 2,7%, habelə hospitalizasiya tələb edən mədə-bağırsaq qanaxmaların tezliyi müvafiq olaraq 0,7% və 1,1% təşkil etmişdir.Digər lokalizasiyalı qanaxmaların tezliyi klopidoqrelin qəbulu zamanı AST qəbulu ilə müqayisədə daha yüksək olmuşdur (müvafiq olaraq 7,3% və 6,5%). Lakin klopidoqrel və AST qəbulu zamanı ağır qanaxmaların inkişafı tezliyi müqayisəli olmuşdur (müvafiq olaraq 0,6% və ya 0,4%). Daha çox aşağıda qeyd olunan qanaxmalara rast gəlinmişdir: purpura/qançırlar, burun qanaxması.

Hematoma, hematuriya və gözdaxili qansızmalara (xüsusilə, konyunktival) daha nadir hallarda rast gəlinmişdir.Klopidoqrel və AST qəbulu zamanı kəllədaxili qanaxmaların tezliyi müqayisəli olmuşdur (müvafiq olaraq 0,4% və 0,5%).

Klopidoqrel+AST və klopidoqrel+plasebo kombinəolunmuş müalicənin müqayisəsi

CURE klinik tədqiqatında klopidoqrel+AST qəbul edən pasiyentlərdə plasebo+AST qəbul edən pasiyentlər ilə müqayisədə böyük və kiçik qanaxmaların inkişafının artması (müvafiq olaraq 3,7% vs 2,7% və 5,1% vs 2,4%) qeyd olunurdu. Böyük qanaxmaların mənbəyi əsasən mədə-bağırsaq traktı və arteriyaların punksiya nahiyəsi olurdu.Klopidoqrel+AST qəbul edən pasiyentlərdə plasebo+AST qəbul edən pasiyentlərlə müqayisədə həyat üçün təhlükəli qanaxmaların inkişafının tezliyi nəzərə çarpan dərəcədə fərqlənməmişdir (müvafiq olaraq 2,2% və 1,8%), fatal qanaxmaların inkişafının tezliyi eyni olub, hər iki müalicə növündə 0,2% təşkil etmişdir.Klopidoqrel+AST qəbul edən pasiyentlərdə plasebo+AST qəbul edən pasiyentlər ilə müqayisədə xəstənin həyatı üçün təhlükəli olmayan böyük qanaxmaların yaranma tezliyi daha yüksək olmuşdur (müvafiq olaraq 1,6% və 1%), lakin kəllədaxili qansızmaların yaranma tezliyi eyni olub

hər iki müalicə növündə 0,1% təşkil etmişdir.

Klopidoqrel+AST qrupunda böyük qanaxmaların inkişafının tezliyi AST-nun dozasından asılı olmuşdur (<100 mq: 2,6%; 100-200 mq: 3,5%; >200 mq: 4,9%), plasebo+AST qrupunda həmçinin (<100 mq: 2,0%; 100-200 mq: 2,3%; >200 mq: 4,0%).Aortakoronar şuntlamadan 5 gün əvvəl və daha tez antitrombositar müalicəni dayandıran pasiyentlərdə müdaxilədən 7 gün sonra müddətində böyük qanaxmaların inkişafı hallarının artması qeyd olunmurdu (klopidoqrel+AST qrupunda 4,4% və plasebo+AST qrupunda 5,3%).Aortakoronar şuntlamadan 5 gün əvvəl antitrombositar müalicəni davam edən pasiyentlərdə müdaxilədən sonra qeyd olunan halların tezliyi 9,6% (klopidoqrel+AST qrupunda) və 6,3% (plasebo+AST qrupunda) təşkil etmişdir. CLARITY klinik tədqiqatında böyük qanaxmaların (kəllədaxili qansızmalar və ya hemoqlobinin səviyyəsi >5 q/dl ilə müşayiət olunan qanaxmalar) tezliyi hər iki müalicə qrupunda (klopidoqrel+AST və plasebo+AST) müqayisəli olmuşdur (1,3% klopidoqrel+AST qrupunda və1,1% plasebo+AST qrupunda).Fibrinolitik müalicənin və ya heparinoterapiyanın növünə görə və digər xüsusiyyətlərə görə qruplara bölünmüş pasiyentlərdə böyük qanaxmaların tezliyi eyni olmuşdur.Klopidoqrel+AST və plasebo+AST ilə müalicə zamanı fatal qanaxmaların (0,8% 0,6%-ə qarşı) və kəllədaxili qansızmaların (0,5% 0,7%-ə qarşı) yaranma tezliyi aşağı olub hər iki qrupda müqayisəli olmuşdur.

COMMİT klinik tədqiqatda qeyri-serebral böyük qanaxmaların və ya serebral qanaxmaların ümumi tezliyi aşağı və eyni olmuşdur (0,6% klopidoqrel+AST qrupunda və 0,5% plasebo+AST qrupunda).ACTIVE-A klinik tədqiqatda klopidoqrel+AST qrupunda plasebo+AST qrupu ilə müqayisədə böyük qanaxmaların yaranma tezliyi daha yüksək olmuşdur (müvafiq olaraq 6,7% 4,3%-ə qarşı).Hər iki qrupda böyük qanaxmalar əsasən ekstrakranial (5,3% 3,5%-ə qarşı), xüsusilə mədəbağırsaq traktından (3,5% 1,8%-ə qarşı) olmuşdur. Klopidoqrel+AST qrupunda plasebo+AST qrupu ilə müqayisədə kəllədaxili qanaxmalar daha çox olub (müvafiq olaraq 1,4% 0,8%-ə qarşı).Fatal qanaxmaların (1,1% 0,7%-ə qarşı) və hemorragik insultun (0,8% 0,6%-ə qarşı) yaranma tezliyi hər iki qrupda demək olar ki eyni olmuşdur.

Qan sistemi pozulmaları

CAPRIE tədqiqatında klopidoqrel qəbul edən 4 pasiyentdə (0,04%) və AST qəbul edən 2 pasiyentdə (0,02%) ağır neytropeniya (<0,45x109

/l) müşahidə olunmuşdur.Klopidoqrel qəbul edən 9599 pasiyentdən 2-də periferik qanda neytrofillərin sayı 0 bərabər idi,lakin AST qəbul edən 9586 pasiyentin heç birində belə bir hal qeyd olunmamışdır. Klopidoqrelin

qəbulu zamanı mielotoksik təsirin inkişafı riski çox aşağıdır, buna baxmayaraq, klopidoqrel qəbul edən pasiyentdə hərarətin yüksəlməsi və ya infeksiyanın digər əlamətləri aşkar olunduğu halda pasiyent neytropeniyaya dair müvafiq müayinədən keçirilməlidir.Klopidoqrel ilə müalicə zamanı yalnız bir halda aplastik anemiyanın inkişafı qeyd olunmuşdur.

Ağır trombositopeniyanın (< 80·109

/l) yaranma tezliyi klopidoqrel qəbul edən pasiyentlərdə 0,2%

və AST qəbul edən pasiyentlərdə 0,1% təşkil etmişdir, trombositlərin sayının ≤30·109/l azalması çox nadir hallarda qeyd olunmuşdur.CURE və CLARITY tədqiqatlarında trombositopeniya və ya neytropeniya ilə pasiyentlərin sayı hər iki qrupda müqayisəli olmuşdur.CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT və ACTIVE-A tədqiqatlarının aparılması zamanı müşahidə olunan digər klinik əhəmiyyətli arzu olunmaz reaksiyalar

Yuxarıda qeyd olunan tədqiqatların aparılması zamanı müşahidə olunan arzu olunmaz reaksiyaların tezliyinin ÜST təsnifatı: çox tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 və <1/10); bəzən(≥1/1000 və <1/100); nadir hallarda (≥1/10000 və <1/1000); çox nadir hallarda rast gəlinən(<1/1000); tezliyi məlum olmayan – əldə olan məlumatlara əsasən arzu olunmaz reaksiyaların yaranma tezliyinin müəyyən edilməsi mümkün deyil.

Sinir sistemi pozulmaları

Bəzən: kəllədaxili qanaxma, baş ağrısı, başgicəllənmə, paresteziya.

Nadir: vertiqo.

Mədə-bağırsaq pozulmaları

Tez-tez: dispepsiya, abdominal ağrılar, ishal, mədə-bağırsaq qanaxması.

Bəzən: ürəkbulanma, qastrit, köp, qəbizlik, qusma, mədə və onikibarmaq bağırsaq xorası.

Dəri və dərialtı toxuma pozulmaları

Bəzən: səpgi, qaşınma, purpura.

Qan və limfatik sistem pozulmaları

Bəzən: qanaxma müddətinin uzanması, periferik qanda trombositlərin sayının azalması;leykopeniya, periferik qanda neytrofillərin sayının azalması, eozinofiliya.

Preparatın postmarketinq istifadəsinin təcrübəsi

Qan və limfatik sistemə

Tezliyi məlum deyil: ciddi qanaxmalar, xüsusilə dərialtı, skelet-əzələ və gözdaxili qansızmalar (konyunktival, göz toxumalarına və torlu qişaya), tənəffüs yollarından qanaxmalar (qan hayqırma,ağciyər qanaxması), burun qanaxmaları, hematuriya və əməliyyatdan sonrakı yaralardan qanaxmalar və ölümlə nəticələnən qanaxmalar (xüsusilə kəllədaxili qansızmalar, mədə-bağırsaq qanaxmaları və peritonarxası qanaxmalar); aqranulositoz, qranulositopeniya, aplastik anemiya/pansitopeniya, trombotik trombositopenik purpura (TTP), qazanılmış hemofiliya A.

Ürəyə

Tezliyi məlum deyil: klopidoqrelə qarşı hiperhəssaslıq reaksiyası ilə bağlı olan Kounis sindromu (vazospastik allergik stenokardiya/allergik miokard infarktı).

İmmun sistemə

Tezliyi məlum deyil: anafilaktoid reaksiyalar, zərdab xəstəliyi, digər tiyenopiridinlər (məsələn,tiklopidin, prazuqrel) ilə çarpaz allergik və hematoloji reaksiyalar (bax: “Xüsusi göstərişlər”bölməsi), autoimmin insulin sindromu (ciddi hipoqlikemiyanın inkişafı ilə nəticələnə bilər,xüsusilə də HLA DRA4 serotip ilə pasiyentlərdə).

Psixi pozulmalar

Tezliyi məlum deyil: şüurun dumanlanması, hallüsinasiyalar.

Sinir sisteminə

Tezliyi məlum deyil: dadbilmə hissiyyatının pozulması, aqevziya.

Damarlara

Tezliyi məlum deyil: vaskulit, arterial təzyiqin enməsi.

Tənəffüs sisteminə, döş qəfəsi və divararası orqanlarına

Tezliyi məlum deyil: tənəffüs traktında qanaxma, bronxospazm, interstisial pnevmoniya, eozinofil,pnevmoniya.

Mədə-bağırsaq sisteminə

Tezliyi məlum deyil: kolit (xoralı kolit və ya limfositar kolit daxil olmaqla), pankreatit, stomatit.

Qaraciyərə və öd yollarına

Tezliyi məlum deyil: hepatit (qeyri-infeksion), kəskin qaraciyər çatışmazlığı, anormal qaraciyər funksiyası testi.

Dəriyə və dərialtı toxumalara

Tezliyi məlum deyil: makulo-papulyoz eritematoz və ya eksfoliativ səpgilər, övrə, qaşınma,angionevrotik ödem, bulyoz dermatit (çoxformalı eritema, Stivens-Conson sindromu, toksik epidermal nekroliz), kəskin yayılmış ekzantematoz pustulyoz, dərman hiperhəssalığı sindromu,eozinofiliya və sistem təzahürləri ilə müşayiət olunan dərman səpgiləri (DRESS-sindrom),ekzema, yastı dəmrov.

Skelet-əzələyə və birləşdirici toxumaya

Tezliyi məlum deyil: artralgiya (oynaqlarda ağrılar), artrit, mialgiya.

Böyrəklərə və sidik yollara

Bəzən: hematuriya

Tezliyi məlum deyil: qlomerulonefrit, qanda kreatininin artması.

Cinsi orqanlara və süd vəzilərinə

Tezliyi məlum deyil: ginekomastiya.

Ümumi pozulmalar və yeridilmə yerində pozulmalar

Tezliyi məlum deyil: yüksək hərarət və titrəmə.

Laborator və instrumental məlumatlar

Tezliyi məlum deyil: qaraciyərin funksional vəziyyətinin göstəricilərinin normadan kənara çıxması, qanda kreatinin konsentrasiyasının yüksəlməsi.

Doza həddinin aşılması

Doza həddinin aşılması simptomları

Klopidoqrelin doza həddinin aşılması qanaxma müddətinin uzadılmasına və nəticədə qanaxmaların inkişafı kimi fəsadların yaranmasına səbəb ola bilər.

Doza həddinin aşılması zamanı görülən tədbirlər

Qanaxma zamanı müvafiq müalicə tədbirlərinin aparılması tələb olunur. Klopidoqrelin andiotu

müəyyən edilməmişdir. Qanaxma müddətinin uzanmasının dərhal korreksiyası tələb olunduğu halda trombositar kütlənin köçürülməsi tövsiyə edilir.

Buraxılış forması

75 mq-lıq örtüklü tabletlər,.

PVX/PVDX və alüminium folqadan və ya PA/Al/PVX və alüminium folqadan olan blisterdə 7,

10 və ya 14 tablet. 1 və ya 2 blister, içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

10 tablet, blisterdə. 1, 2, 3 və ya 10 blister, içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

30C-dən yuxarı olmayan temperaturda və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq forması

3 il.

Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərtləri

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

Sanofi Vinthrop İndustrie, France.

1 rue de la Vierge, Ambares et Larave, 33565 Cabron Blank Cedex, France.

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

Sanofi Clir SNC, France.

Pharmed

PLAVIKS 75MG N28 TB

Məhsulu dəyərləndir