KARDATUKSAN

KARDATUKSAN örtüklü tabletlər

KARDATUXAN®

 

Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Rivaroxaban

 

Tərkibi

Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 10 mq, 15 mq və 20 mq rivaroksaban vardır.

Köməkçi maddələr: laktoza monohidrat, mikrokristallik sellüloza (tip 101), kroskarmelloza natrium, hipromelloza 6 cP, natrium laurilsulfat, maqnezium stearat.

Örtük:

10 mq – çəhrayı opadri II 33G240020 (hipromelloza 6 cP, titan dioksid (E171), laktoza monohidrat, makroqol PEG 4000 (E1521), triasetin, qırmızı dəmir oksidi (E172).

15 mq – qırmızı Opadry II 33G240000 (E171, E172).

20 mq – qəhvəyi-qırmızı Opadry II 33G265006 (E171, E172).

 

Təsviri

10 mq – dairəvi formalı, hər iki tərəfi qabarıq, açıq çəhrayı rəngli, diametri 5,5 mm-ə qədər olan, bir tərəfində «D1» yazısı olan örtüklü tabletlərdir.

15 mq – dairəvi formalı, hər iki tərəfi qabarıq, çəhrayı rəngli, diametri 5,5 mm-ə qədər olan, bir tərəfində «D2» yazısı olan örtüklü tabletlərdir.

20 mq – dairəvi formalı, hər iki tərəfi qabarıq, qəhvəyi-qırmızı rəngli, diametri 5,5 mm-ə qədər olan, bir tərəfində «D3» yazısı olan örtüklü tabletlərdir.

 

Farmakoterapevtik qrupu

Antitrombotik vasitələr, Xa faktorunun birbaşa inhibitorları.

ATC kodu: B01AF01

 

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Farmakodinamikası

Təsir mexanizmi

Rivaroksaban daxilə qəbulu zamanı yüksək biomənimsənilməyə malik laxtalanma faktoru Xa-nın yüksək seçici birbaşa inhibitorudur. Xa faktorunun inhibə edilməsi qanın laxtalanma kaskadının daxili və xarici yolunu kəsərək həm trombinin əmələ gəlməsini, həm də trombların inkişafına mane olur. Rivaroksaban trombini (aktivləşdirilmiş amil II) inhibə etmir və trombositlərə heç bir təsiri müşahidə olunmamışdır.

Farmakodinaik effektləri

İnsanlarda Xa faktorunun aktivliyinin dozadan asılı inhibəsi müşahidə edilmişdir. Rivaroksaban protrombin vaxtına (PV) dozadan asılı olaraq təsir göstərir (r = 0,98) və analiz üçün Neoplastin dəsti istifadə edildikdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyası ilə sıx əlaqəsi var. Digər reaktivlər fərqli nəticələr verə bilər. PV üçün oxunuş saniyələr ərzində aparılmalıdır, çünki BNN yalnız kumarinlər üçün kalibrlənir və təsdiqlənir və hər hansı digər antikoaqulyant üçün istifadə edilə bilməz. Geniş ortopedik cərrahiyyə keçirmiş pasyentlərdə tabletlərin qəbulundan sonra PV (Neoplastin dəsti) 2-4 saat ərzində 5/95 faiz (yəni maksimal effektin əldə olunma vaxtı) 13 -25 saniyə arasında dəyişmişdir (əməliyyatdan əvvəl ilkin dəyərlər 12 - 15 s təşkil etmişdir).

Sağlam yetkin şəxslərdə (n=22) rivaroksabanın farmakodinamikasının dəyişməsinə dair klinik farmakologiya tədqiqatında iki müxtəlif növ protrombin kompleks konsentrantının birdəfəlik dozasının (50 TV/kq) təsiri, 3 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı (II, IX və Faktorlar) X) və 4 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı (II, VII, IX və X faktorları) qiymətləndirilmişdir. 3 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı, 4 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı ilə müşahidə edilən təxminən 3,5 saniyəlik azalmalarla müqayisədə, 30 dəqiqə ərzində orta Neoplastin PV parametrləri təxminən 1,0 saniyə azalmışdır. Bunun əksinə olaraq, 3 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı, 4 faktorlu protrombin kompleks konsentrantı ilə müqayisədə endogen trombin generasiyasında dəyişikliklərin geriyədönən olmasına daha böyük və daha sürətli ümumi təsir göstərmişdir (“Doza həddinin aşılması” bölməsinə baxın).

Həmçinin rivaroksaban aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtını (aQTV) və HepTest nəticəsini dozadan asılı olaraq uzadır; lakin, rivaroksabanın farmakodinamik təsirini qiymətləndirmək üçün bu parametrlərdən istifadə etmək tövsiyə edilmir. Klinik rejimdə rivaroksaban ilə müalicə zamanı laxtalanma parametrlərinin monitorinqinə ehtiyac yoxdur.

Bununla belə, əgər klinik göstərişlərə əsasən rivaroksaban səviyyələri kalibrlənmiş kəmiyyət anti- Xa aktivliyi təyni testləri ilə ölçülə bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Kliniki effektivliyi və təhlükəsizliyi

Bud-çanaq oynağı və ya diz oynağında planlaşdırılmış cərrahi protez əməliyyatı keçirən yetkin pasiyentlərdə VTE-nin profilaktikası.

Rivaroksabanın klinik tədqiqat proqramı aşağı ətraflarda böyük ortopedik əməliyyat keçirən pasiyentlərdə VTE-nin, yəni proksimal və distal dərin venaların trombozu (DVT) və ağciyər arteriyasının tromboemboliyasının (AATE) qarşısının alınmasında rivaroksabanın effektivliyini təsdiq etmək məqsədilə hazırlanmışdır. III fazanın nəzarətli randomizə edilmiş ikiqat klinik tədqiqatlarda (RECORD proqramı) 9500 pasiyent iştirak etmişdir (7050 - ümumi bud-çanaq oynağının endoprotezləşdirilməsi və 2531 – ümumi diz oynağının ekdoprotezləşdirilməsi).

Rivobaksanın əməliyyatdan sonra 6 saatdan tez olmayaraq 10 mq gündə bir dəfə istifadəsini, əməliyatdan 12 saat əvvəl 40 mq gündə bir dəfə enoksaparin istifadəsi ilə müqayisə edilmişdir. III fazanın bütün 3 tədqiqatlarında rivaroksaban əvvəlcədən müəyyən edilmiş ilkin və əsas ikincili effektivliyin son nöqtələri olan ümumi VTE (venoqrafiya və ya simptomatik DVT ilə müəyyən edilən istənilən növ, ölümlə nəticələnməyən AATE və ölüm) və kütləvi VTE-nin (proksimal DVT, ölümlə nəticələnməyən AATE və VTE ilə əlaqəli ölüm) tezliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. Bundan əlavə hər üç tədqiqatlarda klinik əhəmiyyətli VTE (klinik əhəmiyyətli DVT, ölümlə nəticələnməyən AATE, VTE ilə əlaqəli ölüm) tezliyinin inkişafı enoksaparin qəbul edən pasiyentlərlə müqayisədə aşağı idi.

Təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsində böyük qanaxma (əsas son nöqtə) 10 mq rivaroksaban və 40 mq enoksaparin ilə müalicə olunan pasiyentlərdə müqayisə edilə bilən tezliklə qeyd olunmuşdur.

 

Cədvəl 1. III faza klinik tədqiqatlarda effektivliyin və təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsinin nəticələri

 

	RECORD 1 tədqiqatı			RECORD 2 tədqiqatı			RECORD 3 tədqiqatı
Tədqiq olunan populasiyası	ümumi bud-çanaq oynağının endoprotezləşdirilməsi üzrə əməliyyat keçirmiş 4541 pasiyent			ümumi bud-çanaq oynağının endoprotezləşdirilməsi üzrə əməliyyat keçirmiş 2 509 pasiyent			ümumi diz oynağının endoprotezləşdirilməsi üzrə əməliyyat keçirmiş 2531 pasiyent
Əməliyyatdan sonra müalicə müddəti və doza	Riva-rok-saban 10 mq gündə bir dəfə 35 ± 4 gün	Enok-sapa-rin 40 mq gündə bir dəfə 35 ± 4 gün	p	Riva-rok-saban 10 mq gündə bir dəfə 35 ± 4 gün	Enok-sapa-rin 40 mq gündə bir dəfə 12 ± 2 gün	p	Riva-rok-saban 10 mq gündə bir dəfə 12 ± 2 gün	Enok-sapa - rin 40 mq gündə bir dəfə 12 ± 2 gün	p
VTE, cəmi	18 (1,1%)	58 (3,7%)	< 0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	< 0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	< 0,001
Ciddi VTE	4 (0,2%)	33 (2,0%)	< 0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	< 0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
Klinik əhəmiyyətli VTE	6 (0,4%)	11 (0,7%)		3 (0,4%)	15 (1,7%)		8 (1,0%)	24 (2,7%)
Geniş qanaxmalar	6 (0,3%)	2 (0,1%)		1 (0,1%)	1 (0,1%)		7 (0,6%)	6 (0,5%)

 

III faza tədqiqatlarının birləşdirilmiş nəticələrinin təhlili gündə bir dəfə 40 mq enoksaparin ilə müqayisədə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban ilə ümumi VTE, kütləvi VTE və klinik əhəmiyyətli TVE-də azalmalara dair fərdi tədqiqatlardan əldə edilən məlumatları təsdiqləmişdir.

III faza RECORD tədqiqat proqramına əlavə olaraq, real klinik təcrübədə rivaroksabanı digər farmakoloji tromboprofilaktika (standart terapiya) növləri ilə müqayisə etmək üçün bud-çanaq və ya diz oynağında böyük ortopedik cərrahiyyə əməliyyatı keçirmiş 17413 pasiyent ilə marketinqsonrası, qeyri-müdaxilə, açıq kohort tədqiqatı (XAMOS) aparılmışdır. Klinik əhəmiyyətli VTE 57 (0,6%) pasiyentdə rivaroksaban qrupunda (n = 8778) və 88 (1,0%) pasiyentdə standart terapiya qrupunda (n = 8635; risk nisbəti (RN) = 0,63; 95% Eİ: 0,43-0,91) baş vermişdir; təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi populasiyası. Rivaroksaban və standart terapiya qruplarında (RN = 1,10; 95% Eİ: 0,67-1,80) müvafiq olaraq 35 (0,4%) və 29 (0,3%) pasiyentdə böyük qanaxma qeydə alınmışdır. Beləliklə də, nəticələr əsas randomizəedilmiş tədqiqatların nəticələri ilə uyğun idi.

DVT, AATE-nin müalicəsi və DVT və AATE residivlərinin profilaktikası

Rivaroksabanın klinik tədqiqat proqramı kəskin DVT və AATE-nin ilkin və sonrakı müalicəsində və DVT və AATE residivlərinin profilaktikasında rivaroksabanın effektivliyini nümayiş etdirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur.

12800-dən çox pasiyent III fazanın 4 randomizəedilmiş, nəzarət edilən klinik tədqiqatlarda (Einstein DVT, Einstein AATE, Einstein Extension və Einstein Choice) və əlavə olaraq, Einstein DVT və Einstein AATE tədqiqatlarının nəticələrinin əvvəlcədən planlaşdırılmış birləşdirilmiş təhlili aparılmışdır. Bütün tədqiqatlarda ümumi müalicə müddəti 21 aya qədər olmuşdur.

Einstein DVT tədqiqatında kəskin DVT olan 3449 pasiyent DVT və residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikası üçün müalicə almışdır (klinik əhəmiyyətli AATE ilə müraciət edən pasiyentlər bu tədqiqata daxil edilməmişdir). Müalicə müddəti tədqiqatçının klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay təşkil etmişdir.

Kəskin DVT müalicəsinin ilk 3 həftəsində 15 mq gündə iki dəfə rivaroksaban, sonra 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban istifadə edilmişdir.

Einstein AATE tədqiqatında kəskin AATE olan 4832 pasiyent AATE və residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikası üçün müalicə almışdır. Müalicə müddəti tədqiqatçının klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay təşkil etmişdir.

Kəskin AATE-nin ilkin müalicəsi üçün ilk 3 həftə ərzində 15 mq gündə iki dəfə rivaroksaban, sonra 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban istifadə edilmişdir.

Einstein DVT tədqiqatında olduğu kimi, Einstein AATE tədqiqatında da müqayisə terapiyası protrombin vaxtı/BNN terapevtik diapazona (≥ 2,0) çatana qədər K vitamin antaqonisti ilə birlikdə ən azı 5 gün istifadə edilmiş enoksaparin olmuşdur. Müalicə protrombin vaxtını/BNN-ni 2,0-3,0 terapevtik diapazonda saxlamaq üçün düzəliş edilmiş dozada K vitamin antaqonisti ilə davam etdirilmişdir.

Einstein Extension tədqiqatında DVT və ya AATE olan 1197 pasiyent DVT və AATE residivlərinin profilaktikasında tədqiq edilmişdir. 6 və ya 12 aylıq VTE müalicəsini tamamlayan pasiyentlərdə müalicə müddəti əlavə 6 və ya 12 ay (tədqiqatçı tərəfindən klinik olaraq qiymətləndirildiyi kimi) olmuşdur. Rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq dozada plasebo ilə müqayisə edilmişdir.

Einstein DVT, AATE və Extension tədqiqatlarında eyni əvvəlcədən təyin edilmiş ilkin və ikincili effektivlik son nöqtələrindən istifadə edilmişdir. Effektivliyin əsas son nöqtəsi ölüm nəticəsi ilə və ya ölüm nəticəsi ilə DVT və ya AATE residivlərinin kombinasiyası kimi müəyyən edilən klinik əhəmiyyətli VTE residivi idi. Effektivliyin ikincili son nöqtəsi DVT residivi, ölümlə nəticələnməyən AATE və bütün səbəblərdən ölüm hallarının birləşməsi kimi müəyyən edilmişdir.

Einstein Choice tədqiqatında, 6-12 aylıq antikoaqulyant müalicəsini tamamlayan təsdiqlənmiş klinik əhəmiyyətli DVT və/və ya AATE olan 3396 pasiyent ölümlə nəticələnən AATE-nin və ya ölüm olmadan klinik əhəmiyyətli DVT və ya AATE-nin residivlərinin qarşısının alınması üçün tədqiq edilmişdir. Terapevtik dozada antikoaqulyant müalicəsi göstərişi olan pasiyentlər tədqiqatdan xaric edilmişdir. Müalicə müddəti pasiyentin randomizasiya tarixindən asılı olaraq 12 aya qədər idi (median: 351 gün). Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə və 10 mq gündə bir dəfə rivaroksaban tədbiqi 100 mq asetilsalisil turşusu gündə bir dəfə ilə müqayisə edilmişdir.

Effektivliyin əsas son nöqtəsi ölüm nəticəsi olan və ya olmayan təkrarlanan DVT, AATE-nin kombinasiyası kimi müəyyən edilən klinik əhəmiyyətli VTE residivi idi.

Einstein DVT tədqiqatında (Cədvəl 2-ə bax) rivaroksaban əsas effektivliyin son nöqtəsində (p < 0,0001 (aşağı meyarı); NR = 0,680 (0,443-1,042), p = 0,001 (daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı)) enoksaparin/KVA-dan heç də az təsirli olmamışdır.

Əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik fayda (daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı və geniş qanaxma) rivaroksabanın xeyrinə 0,67 ((95% Eİ: 0,47-0,95), nominal p = 0,027) NR ilə müəyyən edilmişdir. BNN dəyərləri müalicənin orta müddəti qruplarda planlaşdırılmış 189 gün və 3, 6 və 12 ayları müvafiq olaraq 55,4%, 60,1% və 62,8% olmaqla vaxtın orta hesabla 60,3%-i üçün terapevtik diapazonda olmuşdur.

Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər tersillərdə orta mərkəzi TTR (hədəf BNN intervalında vaxt 2,0-3,0) və residivləşən VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p = 0.932) arasında aydın əlaqə yox idi. Ən yüksək mərkəzi tersildə rivaroksaban və varfarinə qarşı NR 0,69 (95% Eİ: 0,35-1,35) olmuşdur.

Birincili (böyük və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma), eləcə də ikincili təhlükəsizlik son nöqtəsinin (geniş qanaxma) tezliyi hər iki müalicə qrupunda oxşar olmuşdur.

 

Cədvəl 2. III faza Einstein DVT Tədqiqatının Effektivlik və Təhlükəsizlik Nəticələri

 

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin DVT olan 3449 pasiyent
Doza və müalicə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 1 731	Enoksaparin/KVAb) 3, 6 və ya 12 ay N = 1 718
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	1 (0,1%)	0
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölüm nəticəsi/ölümlə nəticələnən AATE	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Geniş qanaxma	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə iki dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə

b) KVA-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə enoksaparin ən azı 5 gün

* p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 2,0 ilə daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı); NR = 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (daha yüksək effektivlik)

 

Einstein AATE tədqiqatında (Cədvəl 3-ə baxın) rivaroksaban ilkin effektivliyin son nöqtəsi baxımından enoksaparin/KVA-dan heç də az effektiv olmamışdır (p = 0,0026 (aşağı effektivliyə dair test); NR = 1,123 (0,749-1,684)). Əvvəlcədən təyin edilmiş tam klinik fayda (ilkin son nöqtə və geniş qanaxma) NR=0,849 ((95% Eİ: 0,633-1,139), nominal p=0,275) ilə bildirilmişdir. BNN dəyərləri müalicənin orta müddəti qruplarda planlaşdırılmış 215 gün və 3, 6 və 12 ayaları müvafiq olaraq 57%, 62% və 65% olmaqla vaxtın orta hesabla 60,3%-i üçün terapevtik diapazonda olmuşdur. Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər tersillərdə BNN 2,0-3,0 hədəf diapazonunda orta göstəricisi ilə residivləşən VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p = 0,082) arasında aydın əlaqə yox idi. Ən yüksək mərkəzi tersildə rivaroksaban və varfarinə qarşı NR= 0,642 (95% Eİ: 0,277-1,484) olmuşdur.

Rivaroksaban qrupunda (10,3% (249/2412)) əsas təhlükəsizlik son nöqtəsi üçün tezlik dərəcələri (böyük və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma) enoksaparin/KVA (11,4% (274/2405)) qrupu ilə müqayisədə bir qədər aşağı olmuşdur. İkinci dərəcəli təhlükəsizliyin son nöqtəsi (geniş qanaxma) üçün tezlik dərəcələri NR = 0,493 (95% Eİ: 0,308-0,789) olan enoksaparin/KVA (2,2% (52/2405)) qrupu ilə müqayisədə rivaroksaban (1,1% (26/2412)) qrupunda daha aşağı olmuşdur.

 

Cədvəl 3. Einstein AATE III Faza Tədqiqatının Effektivlik və Təhlükəsizlik Nəticələri

 

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin AATE olan 4832 pasiyent
Doza və müalicə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 2 419	Enoksaparin/АVKb) 3, 6 və ya 12 ay N = 2 413
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	0	2 (<0,1%)
Ölümlə nəticələnən AATE/AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölüm nəticəsi	11 (0, 5%)	7 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Geniş qanaxma	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə 2 dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə

b) KVA-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə ən azı 5 gün enoksaparin

* p < 0,0026 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 2,0 ilə daha aşağı olmayan səmərəlilik); NR = 1,123 (0,749-1,684)

 

Einstein DVT və AATE tədqiqatlarında nəticələrin əvvəlcədən planlaşdırılmış birləşdirilmiş təhlili aparılmışdır (Cədvəl 4-ə baxın).

 

Cədvəl 4. III Faza Einstein DVT və Einstein AATE tədqiqatlarının birləşdirilmiş təhlilinin effektivliyi və təhlükəsizliyi nəticələri

 

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin DVT və AATE olan 8 281 pasiyent
Doza və müalicə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 4 150	Enoksaparin/KVAb) 3, 6 və ya 12 ay N = 4 131
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Ölümlə nəticələnən AATE/AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümcül nəticələnmə	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Geniş qanaxma	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə iki dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə

b) KVA-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə ən azı 5 gün enoksaparin

* p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 1,75 daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı); NR = 0,886 (0,661-1,186)

 

Əvvəlcədən müəyyən edilmiş tam klinik fayda, birləşdirilmiş təhlildə onun effektivliyini və təhlükəsizliyini (effektivliyin ilk kriteriyası və geniş qanaxma) tarazlaşdıran preparatın təyin edilməsinin məqsədəuyğunluğunun ölçüsü NR= 0,771 ((95% Eİ: 0,614-0,967), p = 0,0244) ilə bildirilmişdir.

Einstein Extension tədqiqatında (Cədvəl 5) rivaroksaban ilkin və ikincili effektivlik ölçüləri baxımından plasebodan üstün olmuşdur. Təhlükəsizliyin əsas son nöqtəsi (geniş qanaxma) üçün plasebo ilə müqayisədə 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban ilə müalicə olunan pasiyentlərdə bu kriteriyanın qeyri-əhəmiyyətli, rəqəmsal olaraq daha yüksək tezliyi olmuşdur. İkinci dərəcəli təhlükəsizlik meyarları (geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma) plasebo ilə müqayisədə 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban ilə müalicə olunan pasiyentlərdə daha yüksək tezlik göstərmişdir.

 

Cədvəl 5. Einstein Extension Faza III tədqiqatının effektivliyinin və təhlükəsizliyinin qiymətləndiriməsinin nəticələri

 

Tədqiqatın populyasiyası	Residivləşən VTE-nin müalicəsi və profilaktikasını davam edən 1 197 pasiyent
Doza və müalicə müddəti	Rivaroksabana) 6 və ya 12 ay N = 602	Plasebo 6 və ya 12 ay N = 594
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE *	8 (1,3%)	42 (7,1%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümlə nəticələnmə/ölüm	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Geniş qanaxma	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinik əhəmiyyətli geniş qanaxma	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə

*p < 0,0001 (daha yüksək effektivlik), RN = 0,185 (0,087-0,393)

 

Einstein Choice tədqiqatında (Cədvəl 6) rivaroksaban 20 mq və 10 mq əsas effektivliyin ilkin qiymətləndirilməsində 100 mq asetilsalisil turşusundan üstün olmuşdur. Əsas təhlükəsizlik son nöqtəsinin (böyük qanaxma) tezliyi gündə bir dəfə 20 mq və 10 mq rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə AST 100 mq ilə müqayisədə oxşar idi.

 

Cədvəl 6. Einstein Choice Faza III tədqiqatının effektivliyinin və təhlükəsizliyinin qiymətləndiriməsinin nəticələri

 

Tədqiqatın populyasiyası	Residivləşən VTE-nin profilaktikasını davam edən 3396 pasiyent
Preparatın dozası	Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq N = 1 107	Rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə N = 1 127	AST, 100 мг gündə bir dəfə N = 1 131
Müalicə müddətinin medianası [kvartallararası diapazon]	349 [189-362] gün	353 [190-362] gün	350 [186-362] gün
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümlə nəticələnmə/ölüm	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE, Mİ, insult və ya MSS xaricində sistemli emboliya	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Geniş qanaxma	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE və ya böyük qanaxma (xalis klinik fayda)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p < 0,001(daha yüksək effektivlik) rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001(daha yüksək effektivlik) rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal)

++ rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominal)

 

EINSTEIN III Faza tədqiqat proqramına əlavə olaraq residivləşən VTE, böyük qanaxma və ölüm halları da daxil olmaqla mərkəzləşdirilmiş nəticə qiymətləndirilməsi ilə müdaxiləsiz, açıq, kohort tədqiqatı (XALIA) aparılmışdır. Klinik praktikada standart antikoaqulyant terapiya ilə müqayisədə rivaroksabanın uzunmüddətli təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün aparılan tədqiqata kəskin DVT olan 5142 pasiyent daxil edilmişdir. Rivaroksaban ilə geniş qanaxma, residivləşən VTE və ümumi ölüm halları müvafiq olaraq 0,7%, 1,4% və 0,5% təşkil etmişdir.

Yaş, onkoloji xəstəliyin olması və böyrək funksiyasının pozulması da daxil olmaqla, pasiyentlərin ilkin xüsusiyyətlərində fərqlər müşahidə edilmişdir. Aşkar edilmiş ilkin fərqləri tənzimləmək üçün meyl xalı ilə əvvəlcədən təyin edilmiş stratifikasiya təhlilindən istifadə edilmişdir, lakin qalıq dəyişikliklər nəticələrə təsir göstərə bilər. Geniş qanaxma, residivləşən VTE və ümumi ölüm halları üçün standart terapiyaya qarşı rivaroksaban üçün düzəliş edilmiş NR müvafiq olaraq 0,77 (95% Eİ: 0,40-1,50), 0,91 (95% Eİ: 0,54-1, 54) və 0,51 (95% Eİ: 0,24–1,07) olmuşdur. Klinik praktikada bu nəticələr verilmiş göstərişlərə uyğun olaraq istifadə zamanı müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profilinə uyğundur.

Onkoloji anamnez olmayan dörd ölkədən 40 000-dən çox pasiyent post-marketinq, müdaxiləsiz tədqiqatda DVT və AATE-nin müalicəsi və ya profilaktikası üçün rivaroksaban qəbul etmişdir. Xəstəxanaya yerləşdirməni tələb edən simptomatik VTE/tromboembolik ağırlaşmalar üçün 100 pasiyent-il başına hadisə nisbəti Böyük Britaniyada 0,64 (95% Eİ 0,40-0,97) ilə Almaniyada 2,30 (95%Eİ 2,11-0,97) arasında dəyişir. Xəstəxanaya yerləşdirilməsini tələb edən qanaxma 0,31 (95% Eİ 0,23-0,42) (kəllədaxili qanaxma), 0,89 (95% Eİ 0,67-1,17) (mədə-bağırsaq qanaxması), 0,44 (95% Eİ 0,26) (sidik-cinsiyyət sisteminin qanaxmaları) və 0,41 (95% Eİ 0,31-0,54) (digər qanaxma) 100 pasiyent-ilinə qanaxma tezliyi ilə inkişaf etmişdir.

Yüksək riskli üçlü pozitiv antifosfolipid sindromu olan pasiyentlər

Randomizə edilmiş, açıq, çoxmərkəzli, son nöqtəli tədqiqatda anamnezində tromboz, antifosfolipid sindromu diaqnozu və tromboembolik ağırlaşmaların yüksək riski (antifosfolipid sindromuna qarşı hər üç testin pozitiv nəticələri, qurdeşənəyi antikoaqulyantı, antikardiolipinə qarşı və beta-2-qlikoprotein I-ə qarşı anticismlər) olan pasiyentlərdə rivaroksaban varfarinlə müqayisə edilmişdir. Rivaroksaban qrupuna daxil olan pasiyentlərdə tromboembolik hadisələrin yüksək tezliyi səbəbindən 120 pasiyentin iştirakından sonra tədqiqat erkən dayandırılmışdır. Orta izləmə müddəti 569 gün idi. 59 pasiyent gündəlik 20 mq rivaroksabana (KK < 50 ml/dəq olan pasiyentlərdə gündəlik 15 mq) və 61 pasiyent varfarinə (BNN 2,0-3,0) randomizə edilmişdir. Rivaroksaban qrupuna randomizə edilmiş pasiyentlərin 12%-də tromboembolik ağırlaşmalar baş vermişdir (4 işemik insult və 3 Mİ hadisəsi). Varfarin qrupuna randomizə edilmiş pasiyentlərdə tromboembolik ağırlaşmalar müşahidə edilməmişdir. Rivaroksaban qrupunda 4 pasiyentdə (7%) və varfarin qrupunda 2 pasiyentdə (3%) geniş qanaxma qeydə alınmşdır.

Farmakokinetikası

Sorulması

Rivaroksaban sürətlə sorulur; maksimal konsentrasiyaya (Cmax) tablet qəbul edildikdən 2-4 saat sonra çatır.

Daxilə qəbul edildikdən sonra rivaroksaban demək olar ki, tamamilə sorulur və 2,5 mq və 10 mq tabletləri qəbul edərkən onun biomənimsənilməsi qida qəbulundan asılı olmayaraq yüksəkdir (80-100%). Qida qəbulu 2,5 mq və 10 mq dozada qəbul edildikdə konsentrasiya-zaman əyrisi altında olan (AUC) və Cmax sahəsinə təsir göstərmir. 2,5 mq və 10 mq dozada rivaroksaban tabletləri həm yeməklə, həm də ac qarına, yəni yemək vaxtından asılı olmayaraq qəbul edilə bilər. Rivaroksabanın farmakokinetikası gündə bir dəfə 15 mq-a qədər olan dozalarda demək olar ki, xəttidir. Daha yüksək dozalarda rivaroksaban həll olunma ilə məhdud sorulma, azalmış biomənimsəilmə və artan doza ilə sorulma sürətinin azalması nümayiş etdirir. Bu, acqarına qəbulu zamaı, qida ilə qəbulu ilə müqayisdə daha çox nəzərə çarpır. Rivaroksabanın farmakokinetikası orta fərdlərarası dəyişkənlik ilə xarakterizə olunur, fərdi dəyişkənlik (dəyişkənlik əmsalı) əməliyyat günü və ekspozisiya dəyişkənliyinin yüksək olduğu növbəti gün (70%) istisna olmaqla, 30%-dən 40%-ə qədər dəyişir.

Rivaroksabanın sorulması onun mədə-bağırsaq traktında azadolma yerindən asılıdır. Nazik bağırsağın proksimal sahəsində sərbəst azadolan rivaroksaban qranulatı ilə müqayisədə bütöv tabletin qəbulu AUC və Cmax-da müvafiq olaraq 29% və 56% azalma müşahidə etdirdi. Preparatın nazik bağırsağın distal və ya yuxarı qalxan yoğun bağırsaqda sərbəst buraxıldığı zaman da təsiri azalır. Buna görə də, rivaroksabanın mədədən distal olaraq mədə-bağırsaq traktına daxil edilməsindən çəkinmək lazımdır, çünki bu, sorulmanın azalmasına və nəticədə rivaroksabanın ekspozisiyasının azlamasına səbəb ola bilər.

20 mq bütöv tablet dozasında qəbul edildikdə rivaroksabanın biomənimsənilməsi (AUC və Cmax) preparatın əzilmiş tablet şəklində (alma püresi ilə qarışdırılmış və ya suda suspenziya şəklində) və mədə zondu istifadə edərək maye qida kimi qəbul edilərkən biomənimsənilməsi ilə müqayisə edilə bilər. Rivaroksabanın proqnozlaşdırıla bilən farmakokinetik dozadan asılılıq profilini nəzərə alaraq, bu biomənimsənilmə tədqiqatının nəticələri aşağı dozalara da aid edilir.

Paylanması

Rivaroksaban plazma zülallarına yüksək dərəcədə birləşmə xüsusiyyətinə malikdir; bu təqribən 92-95% təşkil edir, əsasən rivaroksaban zərdab albuminlə birləşir. Paylanma həcmi orta səviyyədədir, Vss təxminən 50 litr təşkil edir.

Biotransformasiyası və xaric olması

Rivaroksabanın peroral qəbul olunan dozasının təxminən 2/3 hissəsi metabolizmə məruz qalır və sonra bərabər nisbətdə böyrəklər və bağırsaqlar vasitəsilə xaric olunur. Peroral qəbul edilən dozanın qalan 1/3 hissəsi, əsasən aktiv böyrək sekresiyası səbəbindən dəyişməz olaraq birbaşa böyrək ifrazı ilə xaric olunur.

Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 izofermentləri, həmçinin sitoxrom sistemindən asılı olmayan mexanizmlər vasitəsilə metabolizmə məruz qalır. Biotransformasiyanın əsas yolları morfolin qrupunun oksidləşməsi və amid bağlarının hidrolizidir.

İn vitro məlumatlara əsasən, rivaroksaban P-gp (p-qlikoprotein) daşıyıcı zülallar və Bcrp (süd vəzisinin xərçənginə qarşı müqavimət zülalı) üçün substratdır.

Dəyişməmiş rivaroksaban plazmadakı ən vacib birləşmədir, plazmada əsas və ya aktiv dövriyyədə olan metabolitlər aşkar edilmir. Sistem klirensi təxminən 10 l/saat olan rivaroksaban aşağı klirensli dərman vasitələrinə aid edilə bilər. 1 mq venadaxili dozadan sonra yarımxaricolma dövrü təxminən 4,5 saat təşkil edir. Peroral qəbul edildikdən sonra peparatın xaric olması onun sorulma sürəti ilə məhdudlaşır. Rivaroksaban plazmadan xaric edildikdə, son yarımxaricolma dövrü gənc pasiyentlərdə 5-9 saat, yaşlı pasiyentlərdə isə 11-13 saat təşkil edir.

Xüsusi pasiyentlər qrupları

Cins

Kişilər və qadınlar arasında farmakokinetikada klinik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər yoxdur.

Ahıl yaşlı şəxslər

Yaşlı pasiyentlərdə rivaroksabanın qan plazmasındakı konsentrasiyası gənc pasiyentlərə nisbətən daha yüksəkdir; orta AUC gənc pasiyentlərdə müvafiq dəyərlərdən təxminən 1,5 dəfə yüksəkdir, əsasən, ümumi və böyrək klirensinin aşkar azalma ehtimalı ilə əlaqədardır. Doza korreksiyası tələb olunmur.

Bədən çəkisi üzrə müxtəlif kateqoriyalar

Çox aşağı və ya çox yüksək bədən çəkisi (50 kq-dan az və 120 kq-dan çox) rivaroksabanın plazmadakı konsentrasiyasına cüzi təsir göstərir (fərq 25% -dən azdır). Doza korreksiyası tələb olunmur.

Etnik mənsubiyyətarası fərqlər

Evropeoid, afroamerikan, latinoamerikan, yapon və ya çin etnik mənsubiyyətinə aid olan pasiyentlərdə farmakokinetik və farmakodinamikada klinik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir.

Qaraciyər funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlər

Qaraciyər sirozu və qaraciyər funksiyasının yüngül pozğunluğu (Çayld-Pyu klassifikasiyasına uyğun olaraq A sinfi) olan pasiyentlərdə rivaroksabanın farmakokinetikası sağlam könüllülərin nəzarət qrupunda olanlardan bir qədər fərqlənirdi (orta hesabla rivaroksabanın AUC-də 1,2 dəfə artım müşahidə edilmişdir). Qaraciyər sirrozu və qaraciyər funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu (Çayld-Pyu klassifikasiyasına uyğun olaraq B sinfi) olan pasiyentlərdə rivaroksabanın orta AUC-ı sağlam könüllülərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (2,3 dəfə). Bağlanmamış prepartın AUC dəyəri 2,6 dəfə artmışdır. Bu pasiyentlərdə böyrək funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu olan pasiyentlərdə olduğu kimi, rivaroksabanın böyrəklərlə ifrazı da azalmışdır. Qaraciyər funksiyasının ağır pozğunluğu olan pasiyentlərdə preparatın istifadəsi ilə bağlı məlumat yoxdur.

Sağlam könüllülərlə müqayisədə qaraciyər funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu olan pasiyentlərdə Xa faktorunun aktivliyinin supressiyası 2,6 dəfə artmışdır; protrombin vaxtının göstəriciləri də 2,1 dəfə artmışdır. Qaraciyər funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu

olan pasiyentlər rivaroksabana daha həssasdırlar ki, bu da farmakodinamik təsirlər və farmakokinetik effektlər, xüsusən konsentrasiya və protrombin vaxtı arasında daha sıx əlaqənin nəticəsidir.

Rivaroksaban, klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli koaqulopatiya ilə nəticələnən qaraciyər xəstəliyi olan pasiyentlərdə, o cümlədən, Çayld-Pyu klassifikasiyasına uyğun olara B və C sinif qaraciyər çatışmazlığı və qaraciyər sirozu olan pasiyentlərdə əks göstərişdir (“Əks göstərişlər” bölməsinə baxin).

Böyrək funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlər

Rivaroksabanın ekspozisiyasının yüksəlməsi kreatinin klirensi ilə qiymətləndirilən böyrək funksiyasının azalması ilə əlaqələndirilir. Böyrək funksiyasının yüngül pozğunluğu (KK 50-80 ml/dəq), böyrək funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu (KK 30-49 ml/dəq) və ya böyrək funksiyasının ağır pozğunluğu (KK 15-29 ml/dəq) olan pasiyentlərdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyasında (AUC) müvafiq olaraq 1,4-, 1,5- və 1,6 dəfə artım müşahidə olunmuşdur.

Farmakodinamik effektlərin müvafiq artımı daha aydın olmuşdur. Böyrək funksiyasının yüngül, orta və ağır pozğunluğu olan pasiyentlərdə Xa faktorun aktivliyinin ümumi inhibə olunması sağlam könüllülərlə müqayisədə 1,5, 1,9 və 2 dəfə artmışdır; Xa amilinin təsiri ilə protrombin vaxtı da müvafiq olaraq 1,3, 2,2 və 2,4 dəfə uzanmışdır. KK < 15 ml/dəq olan pasiyentlərdə rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı məlumatlar mövcud deyil.

Preparatın plazma zülallarına yüksək dərəcədə bağlanmasını nəzərə alaraq, dializ təsirsizdir.

KK < 15 ml/dəq olan pasiyentlərdə istifadəsi tövsiyə olunmur. Preparat KK 15-29 ml/dəq olan pasiyentlərdə ehtiyatla istifadə edilməlidir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsnə baxın).

Pasiyentlərdə farmakokinetik məlumatlar

Venoz tromboemboliyanın profilaktikası üçün gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə orta həndəsi konsentrasiyası (90% proqnozlaşdırılan interval) 2-4 saatdan sonra və qəbuldan təxminən 24 saat sonra (təxminən maksimal və minimal konsentrasiyalara uyğundur) müvafiq olaraq 101 (7-273) və 14 (4-51) mkq/l olmuşdur.

Farmakokinetik parametrlər və farmakodinamik təsirlər arasında əlaqə

Farmakokinetik parametrlər və farmakodinamik təsirlər arasında əlaqə (FK/FD)- qanın plazmasında rivaroksabanın konsentrasiyası ilə bir sıra farmakodinamik son nöqtələr (Xa faktorun aktivliyinin inhibə edilməsi, protrombin vaxtı, APTT, HepTest) arasındakı əlaqə, geniş dozalardan sonra (5-30 mq gündə iki dəfə) qiymətləndirilmişdir. Rivaroksabanın plazma konsentrasiyası ilə Xa faktorun aktivliyi arasındakı əlaqə Emax modelini istifadə etməklə mümkün qədər tam təsvir edilmişdir. Protrombin vaxtı üçün isə, xətti reqressiya modeli məlumatları daha yaxşı təsvir etməyə meyllidir. Protrombin vaxtını təyin etmək üçün müxtəlif reagentlərdən asılı olaraq əyrinin mailliyi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmişdir. Neoplastin dəstindən istifadə edərkən ilkin protrombin vaxtı təqribən 13 s, yamac isə 3-4 s/(100 mkq/l) təşkil etmişdir. II və III fazalarda FK/FD təhlillərinin nəticələri sağlam könüllülərdən əldə edilən məlumatlara uyğundur. Pasiyentlərin Xa faktoru və PT-nin ilkin səviyyələrinə cərrahiyyə əməliyyatı təsir etmişdir, nəticədə əməliyyatdan sonrakı gün və stabil vəziyyət arasında konsentrasiya-PT xəttinin yamacında fərq yaranmamışdır.

 

İstifadəsinə göstərişlər

10 mq

• Bud-çanaq oynağı və ya diz oynağında planlaşdırılmış cərrahi protez əməliyyatı zamanı böyüklərdə venoz tromboemboliyanın (VTE) profilaktikası.
• Böyüklərdə dərin venaların trombozunun (DVT) və ya ağciyər ateriyasının tromboemboliyasının (AATE) müalicəsindən sonra DVT və ya AATE residivinin profilaktikası ("Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri" bölməsində hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit AATE olan pasiyentlər üçün təlimata bax).

15 mq, 20 mq

Böyüklər

• Durğun ürək çatışmazlığı, arterial hipertenziya, 75-dən yuxarı yaş həddi, şəkərli diabet, anamnezdə insult və ya tranzistor işemik həmlə kimi bir və ya bir neçə risk faktoru olan qeyri-qapaqcıq mənşəli qulaqcıq fibrilyasiyası olan pasiyentlərdə insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası.
• Dərin venaların trombozunun (DVT) və ağciyər arteriyasının tromboemboliyasının (AATE) müalicəsi, eləcə də böyük pasiyentlərdə DVT və AATE resivinin profilaktikası (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsində hemodinakim qeyri-stabil AATE pasiyentlər üçün göstörişə bax).

Uşaqlar

• Bədən çəkisi 50 kq-dan artıq uşaqlarda və 18 yaşa qədər yeniyetmələrdə 5 gündən az olmayan başlanğıc parenteral antikoaqulyant terapiyadan sonra venoz tromboemboliyanın (VTE) müalicəsi və VTE-nin residivinin profilaktikası.

 

Əks göstərişlər

- Təsiredici maddəyə və ya preparatın tərkibinə daxil olan “Tərkibi” bölməsində təsvir edilən köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı hiperhəssaslıq;

- klinik əhəmiyyətli aktiv qanaxma;

- böyük qanaxma riskinin yüksəlməsi ilə əlaqəli zədələnmə və ya vəziyyət, məsələn, hazırda mövcud olan və ya az müddət əvvəl keçirilmiş mədə-bağırsaq xorası, yüksək qanaxma riski ilə müşayiət olunan bədxassəli törəmənin mövcudluğu, az müddət əvvəl kəllə beyin və ya onurğa beyin travması, baş beyin və ya onurğa beyni üzərində və ya gözlərdə az müddət əvvəl keçirilmiş əməliyyat, az müddət əvvəl keçirilmiş kəllədaxili qansızma, qida borusu venalarının diaqnozu təsdiq edilmiş və ya ehtimal edilən varikozu, arteriovenoz malformasiyalar, baş beyin və ya onurğa beyin damarlarının anevrizmaları və ya baş beyin və ya onurğa beyin damarlarının ciddi patologiyası;

- pasiyentin rivaroksabanın istifadəsindən digər preparatların istifadəsinə və ya digər preparatın istifadəsindən rivaroksabanın qəbuluna keçirilməsi halları və ya FH-nin mərkəzi venoz və ya arterial kateterin funksiyalarının təmin edilməsi üçün tələb olunan dozalarda istifadəsi halları istisna olmaqla, hər hansı digər antikoaqulyantların, məsələn, fraksiyalaşmamış heparin (FH), kiçik molekullu heparinlər (enoksaparin, dalteparin və digər), heparin törəmələri (fondaparinuks və digər), peroral antikoaqulyantlar (varfarin, dabiqatran eteksilat, apiksaban və digər) kimi preparatların eyni zamanda istifadəsi ilə aparılan müalicə (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax);

- Çayld-Pyu təsnifatına əsasən B və C sinfi qaraciyər sirrozu qeyd olunan pasiyentlər də daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə müşayiət olunan qaraciyər xəstəlikləri (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax);

- hamiləlik və ya laktasiya dövrü (“Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi” bölməsinə bax).

 

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Müalicə zamanı antikoaqulyantların istifadəsi ilə bağlı tövsiyələrə uyğun olaraq klinik müşahidə tövsiyə olunur.

Qanaxma riski

Digər antikoaqulyantlar kimi, rivaroksaban qəbul edən pasiyentlər də qanaxma əlamətlərinə görə diqqətlə izlənilməlidir. Preparat qanaxma riskinin artması ilə müşayiət olunan vəziyyətlərdə ehtiyatla qəbul edilməlidir. Ağıri qanaxma hallarında Kardatuksan preparatının qəbulu dayandırılmalıdır (“Doza həddinin aşılması” bölməsinə baxın).

Klinik tədqiqatlarda monoterapiyaya və ya ikili antitrombositar terapiyaya əlavə olaraq rivaroksaban ilə uzunmüddətli müalicə zamanı selikli qişada qanaxma (məsələn: burundan, diş ətindən, mədə-bağırsaq traktından, sidik-cinsiyyət sistemindən, o cümlədən, anormal vaginal qanaxma və ya artan menstrual qanaxma) və anemiya daha tez-tez müşahidə edilmişdir. Beləliklə, lazımi klinik müşahidədən əlavə, laborator hemoqlobin/hematokrit testi gizli qanaxmanın aşkarlanmasında və məqsədəuyğun hesab edilən açıq qanaxmanın klinik əhəmiyyətinin kəmiyyətinin müəyyən edilməsində faydalı ola bilər.

Pasiyentlərin müəyyən alt qrupları, aşağıda göstərildiyi kimi, qanaxma riskinə məruz qalırlar.

Müalicəyə başladıqdan sonra belə xəstələrə hemorragik ağırlaşmaların və anemiyanın simptomlarını aşkar etmək üçün yaxından müşahidə lazımdır (“Əlavə təsiləri” bölməsinə baxın).

Bud-çanaq və ya diz oynağı dəyişdirilməsi əməliyyatından sonra VTE profilaktikası üçün rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə belə monitorinq müntəzəm fiziki müayinələr, cərrahi yaraların drenajının yaxından monitorinqi və hemoqlobin səviyyəsinin vaxtaşırı müəyyən edilməsi ilə əldə edilə bilər.

Hemoqlobinin səviyyəsində və ya arterial təzyiqdə səbəbsiz azalma halında mümkün qanaxmanın mənbəyi axtarılmalıdır.

Rivaroksabanın istifadəsi onun ekspozisiyasının müntəzəm monitorinqini tələb etməsə də, kalibrlənmiş kəmiyyət Xa anti-faktor analizindən istifadə edərək rivaroksabanın səviyyəsinin müəyyən edilməsi müstəsna hallarda, doza həddinin aşılmasında və ya təcili cərrahi müdaxilə kimi klinik qərarların qəbulunda rivaroksabanın təsiri ilə bağlı məlumatın kömək edə biləcəyi lazım ola bilər (“Farmakodinamikası” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə baxın).

Uşaqlar
MSS infeksiyası fonunda baş beyin damarlarının və venoz sinusların trombozu qeyd olunan uşaqlarda istifadəsi ilə əlaqəli məhdud məlumatlar mövcuddur (“Farmakodinamikası” bölməsinə bax). Rivaroksabanın istifadəsi ilə müalicəyə başlamazdan əvvəl və müalicə müddətində qanaxma riski hərətəfli qiymətləndirilməlidir.

Böyrək funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlər

Böyrək funksiyasının ağır pozğunluğu olan pasiyentlər (KK <30 ml/dəq) rivaroksabanın plazma konsentrasiyası əhəmiyyətli dərəcədə arta bilər (orta hesabla 1,6 dəfə), bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər. Kardatuksan preparatı KK 15-29 ml/dəq olan pasiyentlərdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. KK <15 ml/dəq olan pasiyentlərdə preparatın istifadəsi tövsiyə edilmir (“İstifadə qaydası və dozası” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə baxın).

Plazmada rivaroksabanın səviyyəsinin artmasına səbəb ola biləcək eyni vaxtda müşayiət edən dərman vasitələrini qəbul edən böyrək funksiyasının orta dərəcəli pozğunluğu (KK 30-49 ml/dəq) olan pasiyentlərdə Kardatuksan preparatı ehtiyatla istifadə edilməlidir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə baxın).

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Azol göbələkəleyhinə dərman vasitələri (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ə pozakonazol) və ya HİV proteaz inhibitorları (məsələn, ritonavir) ilə eyni vaxtda sistem müalicə alan pasiyentlərdə rivaroksabanın istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu preparatlar CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin güclü inhibitorlarıdır. Beləliklə, bu preparatlar rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını klinik əhəmiyyətli dəyərlərə (orta hesabla 2,6 dəfə) qədər artıra bilər, bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə baxın).

Pasiyent qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar (QSİƏP), asetilsalisil tirşusunu (AST) və trombosit aqreqasiyasının inhibitorları, digər antitrombotik preparatlar və ya serotoninin geriyə tutulmasının selektiv inhibitorları (SGTSİ) və serotoninin və norepinefrinin geriyə tutulmasının selektiv inhibitorları (SNGTSİ) kimi hemostaza təsir edən peparatları eyni vaxtda qəbul edirsə, ehtiyatlı olmaq lazımdır. Mədə-bağırsaq sistemində xora yaranması riski olan pasiyentlərdə müvafiq profilaktik müalicə tətbiq oluna bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə baxın).

Qanaxma riskinin digər faktrları

Rivaroksaban, digər trombəleyhinə olan dərman vasitələr kimi, qanaxma riski yüksək, o cümlədən:

• anadangəlmə və ya sonradan qazanılmış laxtalanma pozuntuları;
• idarə olunmayan ağır arterial hipertenziya;
• ağırlaşma kimi qanaxmaya səbəb ola biləcək aktiv xorası olmayan digər mədə-bağırsaq xəstəlikləri (məsələn, iltihablı bağırsaq xəstəliyi, ezofagit, qastrit və qastroezofageal reflüks xəstəliyi);
• damar retinopatiyası;
• bronxoektazlar və ya anamnezində ağciyər qanaması olan pasiyentlərin müalicəsində ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Onkoloji xəstəlikləri olan pasiyentlər

Bədxassəli yenitörəmələri olan pasiyentlərdə eyni vaxtda həm qanaxma, həm də tromboz riski yüksək ola bilər. Aktiv onkoloji prosesi olan pasiyentlərdə antitrombotik terapiyanın fərdi faydası şişin yerindən, şişəlehinə terapiyadan və xəstəliyin mərhələsindən asılı olaraq qanaxma riskinə qarşı qiymətləndirilməlidir. Mədə-bağırsaq və ya sidik-consiyyət sistemində yerləşən şişlər rivaroksaban ilə terapiya zamanı qanaxma riskinin artması ilə əlaqələndirilir.

Bədxassəli yenitörəmələri olan və yüksək qanaxma riski olan pasiyentlərdə rivaroksabanın istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişlər” bölməsinə baxın).

Süni ürək klapanları olan pasiyentlər

Rivaroksaban və trombəleyhinə olan dərman vasitələrlə terapiyanın müqayisə edildiyi randomizə edilmiş nəzarət edilən klinik tədqiqatın məlumatlarına əsaslanaraq, yaxın zamanlarda transkateter aorta klapanı dəyişdirilmiş pasiyentlərdə trombozun qarşısını almaq üçün rivaroksoban istifadə edilməməlidir. Rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi ürək qapağı protezı olan pasiyentlərdə öyrənilməmişdir, bu səbəbdən onun istifadəsinin bu kateqoriya pasiyentlərdə kifayət qədər antikoaqulyant təsir göstərdiyinə dair heç bir sübut yoxdur. Belə pasiyentlərə Kardatuksan preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir.

Antifosfolipid sindromu olan pasiyentlər

Anemnezində tromboz olan və antifosfolipid sindromu diaqnozu qoyulmuş pasiyentlərdə birbaşa təsirə malik antikoaqulyantların istifadəsi tövsiyə edilmir. Xüsusilə üçqat pozitiv antifosfolipid sindromu olan pasiyentlərdə (qurdeşənəyi antikoaqulyantı, antikardiolipin anticismi və beta-2-qlikoprotein I anticismi) birbaşa K vitamini antaqonistləri antikoaqulyant terapiyası ilə müqayisədə trombotik hadisələrin təkrarlanma tezliyi ilə müşayiət olunur.

Bud sümüyünün proksimal hissələrinin sınığı zamanı cərrahi müdaxilələr

Rivaroksabanın effektivliyi və təhlükəsizliyi bud sümüyün proksimal hissələrinin sınığının cərrahi müalicəsi aparılmış pasiyentlərdə müdaxiləli klinik tədqiqatlarda öyrənilməmişdir.

Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit AATE pasientləri və ya trombolizisə və ya trombektomiyaya ehtiyacı olan pasiyentlər

Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit AATE olan və ya trombolizisə və ya tromboektomiyaya ehtiyacı olan pasiyentlərdə fraksiyalaşdırılmamış heparinə alternativ olaraq rivaroksaban tövsiyə edilmir, çünki bu klinik şəraitdə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.

Spinal /epidural anesteziya və ya punksiya

Tromboembolik ağırlaşmaların qarşısını almaq üçün trombosit aqreqasiya inhibitorlarını qəbul edən pasiyentlərdə neyroaksial (spinal/epidural) anesteziyası və ya spinal/epidural punksiya həyata keçirərkən, uzunmüddətli və geriyədönməz iflicə səbəb ola biləcək epidural və ya serebrospinal hematomanın yaranma riski vardır.

Bu ağırlaşmaların riski epidural kateterin əməliyyatdan sonrakı daimi istifadəsi və ya hemostaza təsir edən preparatlarla müşayiət olunan terapiya zamanı artır. Travmatik epidural və ya serebrospinal punksiya və ya təkrar punksiya ağırlaşma riskini artıra bilər. Pasiyentrdə nevroloji pozuntuların əlamətləri və ya simptomları (məsələn, ayaqlarda uyuşma və ya zəiflik, bağırsaq və ya sidik kisəsi disfunksiyası) üçün monitorinq edilməlidir. Nevroloji pozuntular aşkar edildikdə, təcili diaqnostika və müalicə tələb olunur. Antikoaqulyantlar qəbul edən və ya trombozun qarşısını almaq üçün antikoaqulyantlardan istifadə etməyi planlaşdıran pasiyentlərdə neyroaksial müdaxilə etməzdən əvvəl həkim potensial fayda və nisbi riski ölçməlidir.

Rivaroksabanın eyni vaxtda istifadəsi və neyroaksial (epidural/spinal) anesteziyasının və ya spinal punksiyasının həyata keçirilməsi ilə bağlı potensial qanaxma riskini azaltmaq üçün rivaroksabanın farmakokinetik profili nəzərə alınmalıdır. Epidural kateterin və ya serebrospinal punksiyanın qoyulması və ya çıxarılması rivaroksabanın antikoaqulyant effektinin zəif qiymətləndirildiyi halda keçirilməliddir.

Epidural kateter rivaroksabanın son dozası təyin edildikdən 18 saatdan gec olmayaraq çıxarılır. Rivaroksabanın növbəti dozası epidural kateter çıxarıldıqdan sonra 6 saatdan əvvəl tətbiq edilməməlidir.

Travmatik punksiya zamanı, rivaroksabanın təyin edilməsi 24 saata qədər təxirə salınmalıdır.

İnvaziv prosedurlar və digər cərrahi müdaxilələrdən əvvəl və sonra preparatın qəbuluna dair tövsiyələr

İnvaziv prosedur və ya cərrahi müdaxiləyə ehtiyac olduqda, pasiyentin vəziyyətinin həkim tərəfindən klinik qiymətləndirilməsi əsasında müdaxilədən ən azı 24 saat əvvəl Kardatuksan 10 mq preparatının qəbulu dayandırılmalıdır. Proseduru təxirə salmaq mümkün olmadıqda, qanaxma riskinin artması və təcili müdaxilə ehtiyacının müqayisəli qiymətləndirilməsi aparılmalıdır.

Kardatuksan preparatının qəbulu pasiyentin klinik vəziyyəti imkan verdiyi halda və adekvat hemostaz əldə edilməsi şərtilə, invaziv prosedur və ya cərrahi müdaxilədən sonra mümkün qədər tez bərpa edilməlidir (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Ahıl yaşlı şəxslər

Yaşla qanaxma riski arta bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Dəri reaksiyaları

Qeydiyyatdan sonrakı müşahidələr zamanı rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı ağır dəri reaksiyaları, o cümlədən, Stivens-Conson sindromu/toksik epidermal nekroliz və DRESS sindromu bildirilmişdir (“Əlavə təsirləri” bölməsinə baxın). Pasiyentlərdə dəri reaksiyalarının yaranma riski müalicənin başlanğıcında ən yüksəkdir; əksər hallarda dəri reaksiyaları terapiyanın ilk həftələrində inkişaf edir. Nəzərəçarpan dəri səpgisinin ilk yaranmasında (məsələn, onun yayılması, artan intensivliyi və / və ya suluqların yaranması) və ya selikli qişanın zədələnməsi ilə birgə həssaslığın digər simptomları olduqda rivaroksabanın istifadəsi dayandırılmalıdır.

Köməkçi maddələr haqqında xüsusi məlumat

Kardatuksan preparatının tərkibində laktoza vardır. Qalaktoza dözümsüzlüyü, tam laktaza dözümsüzlüyü və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiya sindromu kimi nadir irsi xəstəlikləri olan pasiyentlər bu prepaartı qəbul etməməlidirlər.

 

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin inhibitorları

Rivaroksabanın ketokonazol (sutkada 1 dəfə 400 mq dozada) və ya ritonavir (sutkada 2 dəfə 600 mq dozada) eyni zamanda istifadəsi, rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 2,6/2,5 dəfə yüksəlməsinə və farmakodinamik effektin əhəmiyyətli güclənməsi ilə rivaroksabanın orta Cmax göstəricisinin 1,7/1,6 dəfə artmasına səbəb olur ki, bu da qanaxma riskinin yüksəlməsinə gətirib çıxara bilər. Bu səbəbdən, azol quruluşlu göbələkəleyhinə preparatlarla, məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və pozakonazol ilə və ya İİV proteazası inhibitorları ilə yanaşı müalicə qəbul edən pasiyentlərdə Kardatuksan preparatının istifadəsi tövsiyə olunmur. Yuxarıda göstərilən təsiredici maddələr həm CYP3A4 izofermentinin, həm də P-qlikoproteinin güclü inhibitorlarıdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

Rivaroksabanın xaricolma yollarından yalnız birini – ya CYP3A4 izofermentini və ya P-qlikoproteini güclü inhibə edən təsiredici maddələr, ehtimal ki, qan plazmasında onun konsentrasiyasının daha az yüksəlməsinə səbəb olacaqdır. Məsələn, CYP3A4 izofermentinin güclü inhibitoru və P-qlikoproteinin mülayim inhibitoru hesab edilən klaritromisin (sutkada 2 dəfə 500 mq dozada), rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 1,5 dəfə, Cmax göstəricisinin isə 1,4 dəfə yüksəlməsinə səbəb olmuşdur. Pasiyentlərin əksəriyyətində klaritromisinlə qarşılıqlı təsirin mövcudluğu klinik əhəmiyytsiz hesab edilir, bununla belə, yüksək risk qrupuna daxil olan pasiyentlərdə potensial əhəmiyyətə malik ola bilər (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsində “Böyrək funksiyalarının pozuntuları qeyd olunan pasiyentlər” bəndinə bax).

CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin mülayim inhibitoru olan eritromisin (sutkada 3 dəfə 500 mq dozada) rivaroksabanın orta AUC və Cmax göstəricilərinin 1,3 dəfə yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Pasiyentlərin əksəriyyətində eritromisinlə qarşılıqlı təsirin mövcudluğu klinik əhəmiyyətsiz hesab edilir, bununla belə, yüksək risk qrupuna daxil olan pasiyentlərdə potensial əhəmiyyətə malik ola bilər.

Böyrək funksiyalarının yüngül dərəcəli pozuntuları qeyd olunan pasiyentlərdə eritromisinin (sutkada 3 dəfə 500 mq dozada) istifadəsi, böyrək funksiyaları normal olan pasiyentlərlə müqayisədə, rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 1,8 dəfə, Cmax göstəricisinin isə 1,6 dəfə yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Böyrək funksiyalarının orta dərəcəli pozuntuları qeyd olunan pasiyentlərdə eritromisinin istifadəsi, böyrək funksiyaları normal olan pasiyentlərlə müqayisədə, rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 2,0 dəfə, Cmax göstəricisinin isə 1,6 dəfə yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Eritromisinin göstərilən effekti böyrək funksiyalarının pozğunluğuna qarşı additivdir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

CYP3A4 izofermentinin mülayim inhibitoru olan flukonazolun (sutkada 1 dəfə 400 mq dozada) istifadəsi, rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 1,4 dəfə, Cmax göstəricisinin isə 1,3 dəfə yüksəlməsinə gətirib çıxarmışdır. Pasiyentlərin əksəriyyətində flukonazol ilə qarşılıqlı təsirin mövcudluğu klinik əhəmiyyətsiz hesab edilir, bununla belə, yüksək risk qrupuna daxil olan pasiyentlərdə potensial əhəmiyyətə malik ola bilər (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsində “Böyrək funksiyalarının pozuntuları qeyd olunan pasiyentlər” bəndinə bax).

Əldə olunan məhdud klinik məlumatlar əsasında rivaroksabanın dronedaron ilə eyni zamanda istifadəsindən çəkinmək lazımdır.

Antikoaqulyantlar
Enoksaparinin (birdəfəlik 40 mq dozada) və rivaroksabanın (birdəfəlik 10 mq dozada) eyni zamanda istifadəsindən sonra, laxtalanma göstəricilərinə (PM, AQTM) heç bir əlavə təsir olmadan anti-Xa aktivliklə əlaqəli ümumiləşdirilmiş effekt müşahidə edilmişdir. Enoksaparin rivaroksabanın farmakokinetikasını dəyişməmişdir.

Qanaxma riskininn yüksəlməsi ehtimalını nəzərə alaraq, istənilən digər antikoaqulyantlarla eyni zamanda istifadə edildikdə, ehtiyat tədbirlərinə riayət edilməlidir (“Əks göstərişlər” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə bax).

QSİƏP/trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları

Rivaroksabanın (15 mq dozada) və naproksenin 500 mq dozada eyni zamanda istifadəsindən sonra, qanaxma müddətinin klinik əhəmiyyətli uzanması müşahidə olunmamışdır. Bununla belə, ayrı-ayrı şəxslərdə daha şiddətli farmakodinamik cavab meydana çıxa bilər.

Rivaroksabanın və 500 mq dozada asetilsalisil turşusunun eyni zamanda istifadəsi müddətində klinik əhəmiyyətli farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsirlərin meydana çıxması müşahidə edilməmişdir.
Eyni zamanda istifadə edildikdə, rivaroksaban (15 mq dozada) və klopidoqrel (300 mq yükləyici dozada və daha sonra 75 mq dəstəkləyici dozada istifadəsi) arasında farmakokinetik qarşılıqlı təsirlər aşkar edilməmişdir, bununla belə, göstərilən pasiyentlər yarımqrupunda qanaxma müddətinin, trombositlərin aqreqasiya dərəcəsi və P-selektin və ya GPIIb/IIIa reseptorlar ilə korrelyasiya olunmayan, əhəmiyyətli uzanması müşahidə edilmişdir.

Rivaroksabanın QSİƏP (asetilsalisil turşusu da daxil olmaqla) və trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları ilə eyni zamanda istifadəsi müddətində ehtiyat tədbirlərinə riayət etmək tələb olunur, çünki, göstərilən dərman preparatlarının istifadəsi, bir qayda olaraq, qanaxmaların meydana çıxma riskinin yüksəlməsinə səbəb olur (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
SGTSİ/SNGTSİ
Digər antikoaqulyantların istifadəsi zamanı olduğu kimi, rivaroksabandan və SGTSİ-dən və ya SNGTSİ-dən eyni zamanda istifadə edən pasiyentlərdə, göstərilən preparatların trombositlərə təsiri nəticəsində qanaxma riskinin yüksəlməsi ehtimal edilir. Rivaroksabanın klinik sınaqlarının nəticələrində göstərilən preparatların eyni zamanda istifadəsi müddətində bütün müalicə qruplarında böyük və klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxmaların baş vermə sayının artması göstərilmişdir.
Varfarin
Pasiyentlərin K vitamini antaqonisti olan varfarindən (BNN 2,0-3,0) rivaroksabanın (20 mq dozada) istifadəsinə və ya rivaroksabandan (20 mq dozada) varfarinin (BNN 2,0-3,0) istifadəsinə keçirilməsi, AQTM-ə təsiri, Xa faktor aktivliyinin tormozlanması və trombinin endogen potensialına (TEP) təsiri additiv olduğu təqdirdə, effektlərin sadə cəmlənməsi ilə müqayisədə, PM/BNN nisbətinin (Neoplastin) daha yüksək dərəcədə artmasına gətirib çıxarmışdır (ayrı-ayrı hallarda BNN göstəriciləri 12 səviyyəsinə çata bilər).

Bir preparatın istifadəsindən digər preparatın qəbuluna keçid dövründə rivaroksabanın farmakodinamik effektlərinin qiymətləndirilməsi tələb olunduğu halda, zəruri test şəklində varfarinə təsir göstərməyən anti-Xa aktivliyin, protrombinaza fermenti vasitəsi ilə induksiya olunan laxtalanma müddətinin (PiCT) və HepTest-in müəyyən edilməsi istifadə edilə bilər.

Varfarinin sonuncu dozasının istifadəsindən sonra 4-cü gündən başlayaraq bütün laborator göstəricilər (PM, AQTM, Xa faktor aktivliyinin inhibə olunması və TEP də daxil olmaqla), yalnız rivaroksabanın təsirlərini əks etdirir.

Bir preparatın istifadəsindən digər preparatın qəbuluna keçid dövründə varfarinin farmakodinamik effektlərinin qiymətləndirilməsi tələb olunduğu halda, rivaroksabanın Ctrough zamanı (rivaroksabanın sonuncu dozasının istifadəsindən 24 saat sonra) BNN göstəricisinin müəyyən edilməsi istifadə edilə bilər, çünki, göstərilən zaman müddətində rivaroksaban həmin göstəriciyə heç bir təsir göstərmir.
Varfarin və rivaroksaban arasında farmakokinetik qarşılıqlı təsirlər müşahidə edilməmişdir.

CYP3A4 izofermentinin induktorları

Rivaroksabanın və CYP3A4 izofermentinin güclü induktoru olan rifampisinin eyni zamanda istifadəsi rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin təxminən 50% azalmasına və paralel olaraq, onun farmakodinamik effektlərinin zəifləməsinə gətirib çıxarmışdır. Rivaroksabanın və CYP3A4 izofermentinin digər güclü induktorlarının (məsələn, fenitoinin, karbamazepinin, fenobarbitalın və ya deşikli dazıotunun (Hypericum perforatum)) eyni zamanda istifadəsi həmçinin qan plazmasında rivaroksabanın konsentrasiyalarının azalmasına gətirib çıxara bilər. Bu səbəbdən, tromboz əlamətlərini və simptomlarını aşkar etmək üçün hərtərəfli müşahidə aparılan hallar istisna olmaqla, CYP3A4izofermentinin güclü induktorlarının eyni zamanda istifadəsindən qaçınmaq lazımdır.

Digər yanaşı müalicənin aparılması

Eyni zamanda istifadə edildikdə, rivaroksaban və midazolam (CYP3A4 izofermentinin substratı), diqoksin (P-qlikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin substratı) və ya omeprazol (proton pompa inhibitoru) arasında klinik əhəmiyyətli farmakodinamik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər müşahidə edilməmişdir. Rivaroksaban P450 sitoxrom sisteminin əsas izoformalarının heç birini, məsələn, CYP3A4 izofermentini inhibə və ya induksiya etmir.

Qida ilə klinik əhəmiyyətli qarşılıqlı təsiri müşahidə edilməmişdir (“İstifadə qaydası və dozası bölməsinə bax).

Laborator göstəricilərə təsiri

Rivaroksaban təsir mexanizminə görə qanın laxtalanma göstəricilərinə (məsələn, PM, AQTM, HepTest) təsir göstərir (“Farmakodinamika” bölməsinə bax).

 

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Hamiləlik

Hamilə qadınlarda rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişidr. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda reproduktiv toksiklik aşkar edilmişdir. Potensial reproduktiv toksikliyin, qanaxmanın inkişafı riskinin və rivaroksabanın xüsusiyyəti nəticəsində plasentadan keçir. Hamiləlik dövründə Kardatuksan preparatının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişləri” bölməsinə bax).

Həddi buluq yaşında olan qadınlar rivaroksabanla terapiya zamanı hamiləlikdən çəkinməlidirlər.

Laktasiya dövrü

Laktasiya dövründə olan qadınlarda rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda əldə olunan malumatlar göstərir ki, rivaroksaban ana südü ilə xaric olur. Bu səbəbə görə laktasiya dövründə Kardatuksan preparatının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişləri” bölməsinə bax). Ana südü ilə qidalandırmanı dayandırmaq və ya terapiyanın ləğv edilməsi məsələsini həll etmək vacibdir.

Fertillik

İnsanda rivaroksabanın fertilliyə təsirini öyrənən xüsusi tədqiqatlar aparılmamışdır. Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlar göstərmişdir ki, rivaroksaban erkək və dişi siçovullarda fertilliyə təsir göstərmir.

 

Pediatriyada istifadəsi

10 mq: Uşaqlarda və 18 yaşa qədər uşaqlarda VTE-nin ilkin profilaktikası göstərişi üzrə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmşdir.

15 və 20 mq: Uşaqlarda və 18 yaşa qədər yeniyetmələrdə rivaroksabanın qeyri-qapaqcıq mənşəli qulaqcıq fibrilyasiyası olan pasiyentlərdə insultin və sistem tromboemboliyanın profilaktikası göstərişi üzrə təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.

 

 

Nəqliyyat vasitəsini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri

Rivaroksaban nəqliyyat vasitələrini və mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə əhəmiyyətsiz təsir göstərir. Bayılma (tezlik: bəzən) və başgicəllənmə (tezlik: tez-tez) (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax) kimi əlavə təsirlər qeyd edilmişdir.

Belə əlavə təsirlər yaranan pasiyentlər nəqliyyat vasitələrini idarə etməməli və mexanizmlərlə işləməməlidirlər.

 

İstifadə qaydası və dozası

Dozalama rejimi

10 mq

Böyklərdə bud-çanaq və ya diz oynağının planlı əməliyyatı zamanı VTE-nin profilaktikası

Rivaroksabanın tövsiyə olunan dozası gündə bir dəfə daxilə 10 mq təşkil edir. İlk doza əməliyyatdan 6-10 saat sonra, hemostaz əldə edildikdə qəbul edilməlidir.

Müalicə müddəti ortopedik cərrahiyyə növü ilə müəyyən edilən VTE-nin inkişafının fərdi riskindən asılıdır:

• ağır bud-çanaq əməliyyatı keçirmiş pasiyentlər üçün tövsiyə olunan müalicə müddəti 5 həftə təşkil edir;
• diz oynağında ağır əməliyyat keçirmiş pasiyentlər üçün tövsiyə olunan müalicə müddəti 2 həftə təşkil edir.

Preparatın qəbulu buraxıldıqda, pasiyent dərhal Kardatuksan tabletini qəbul etməli və ertəsi gün əvvəlki kimi gündə 1 tablet qəbul etməyə davam etməlidir.

DVT və ya AATE müalicəsi, həmçinin DVT və ya AATE residivinin profilaktikası

Kəskin DVT və ya AATE-nin müalicəsi üçün tövsiyə olunan başlanğıc doza ilk 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, ardınca isə DVT və AATE residivlərinin sonrakı müalicəsi və profilaktikası üçün gündə bir dəfə 20 mq təşkil edir.

Geridönən əsas risk faktorlarının (yəni, əvvəlki ağır cərrahiyyə və ya travma) səbəb olduğu DVT və ya AATE pasiyentləri üçün qısa müalicə kursu (ən azı 3 ay) nəzərdə tutulmalıdır. Əsas geri qaytarıla bilən risk faktorları ilə əlaqəli olmayan DVT və ya AATE pasiyentləri, səbəbsiz DVT və ya AATE və ya anamnezdə DVT və ya AATE residivi olan pasieyntlər üçün daha uzun müalicə müddəti nəzərdən keçirilməlidir.

DVT və ya AATE residivinin profilaktikası üçün terapiya müddətinin uzadılması tələb olunursa (DVT və ya AATE üçün ən azı 6 aylıq müalicədən sonra), preparatın tövsiyə olunan dozası gündə bir dəfə 10 mq təşkil edir. DVT və ya AATE residivi riski yüksək olan pasiyentlərdə, məsələn, ağır müşayiət olunan xəstəlikləri olan pasiyentlərdə və ya gündə bir dəfə Kardatuksan 10 mq preparatının uzunmüddətli istifadəsi zamanı DVT və ya AATE residivi inkişaf edən pasiyentlərdə gündə bir dəfə Kardatuksan 20 mq preparatı qəbul edilməlidir.

Müalicə müddəti və dozanın seçimi müalicənin faydaları və qanaxma riski diqqətlə qiymətləndirildikdən sonra fərdi olaraq müəyyən edilir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə baxın).

 

		Dövr	Qəbul sxemi			Ümumi sutkalıq doza
DVT və AATE residivlərinin müalicəsi və ya profilaktikası	1 - 21 gün			15 mq gündə iki dəfə	30 mq
	22 gündən sonra			20 mq gündə bir dəfə	20 mq
DVT və AATE residivlərinin profilaktikası	Ən azı 6 aylıq DVT və ya AATE -dən sonra			10 mq gündə bir dəfə və ya 20 mq gündə bir dəfə	10 mq və ya 20 mq

 

Preparatın gündə iki dəfə 15 mq dozada təyin edilərkən qəbulu unudulubsa, preparatın ümumi gündəlik dozasının 30 mq qəbul edilməsini təmin etmək üçün buraxılmış tablet dərhal qəbul edilməlidir. Bu vəziyyətdə, bir dəfəyə 15 mq dozada Kardatuksan prepartının iki tabletini qəbul etməyə icazə verilir. Növbəti gün tövsiyə olunan dozalama rejiminə uyğun olaraq müalicəni gündə 2 dəfə 15 mq dozada davam etdirmək lazımdır.

Preparatı gündə bir dəfə təyin edərkən qəbulu unudulubsa, preparatın gündəlik dozasının qəbul edilməsini təmin etmək üçün buraxılmış tablet dərhal qəbul edilməlidir. Növbəti gün tövsiyə olunan dozalama rejiminə uyğun olaraq müalicəni davam etdirmək lazımdır. Buraxılmış dozanı kompensasiya etmək üçün eyni gündə ikiqat doza qəbul edilməməlidir.

K vitamini antaqonistlərindən (KVA) rivaroksabana keçid

DVT və AATE və ya insult və sistematik tromboemboliyanın qarşısının alınması üçün beynəlxalq normallaşdırılmış nisbətin (BNN) ≤ 2,5 olduğu halda, KVA ilə müalicə dayandırılmalı və rivaroksaban ilə müalicəyə başlanmalıdır. Pasiyentlərdə KVA terapiyasından rivaroksaban ilə müalicəyə keçdikdə, rivaroksaban qəbul etdikdən sonra BNN dəyərləri yanlış yüksək qiymətləndiriləcəkdir. BNN rivaroksabanın antikoaqulyant fəaliyyətini təyin etmək üçün uyğun deyil və buna görə də bu məqsədlə istifadə edilməməlidir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə baxın).

Rivaroksabandan KVA-ya keçid

Rivaroksaban ilə terapiyadan KVA ilə terapiyaya keçid zamanı qeyri-kafi antikoaqulyant təsir ehtimalı vardır. Bu baxımdan, alternativ antikoaqulyantların köməyi ilə belə bir keçid zamanı davamlı kifayət qədər antikoaqulyant təsirini təmin etmək lazımdır. Qeyd etmək lazımdır ki, rivaroksaban ilə terapiyadan KVA terapiyasına keçdikdə, rivaroksaban BNN dəyərini artıra bilər.

Rivaroksaban terapiyasından KVA terapiyasına keçən pasieyntlərdə sonuncu BNN dəyəri ≥2,0 olana qədər davamlı olaraq qəbul edilməlidir. Keçid dövrünün ilk iki günündə KVA standart dozalarda istifadə edilməli, sonradan KVA-nın dozası BNN dəyərinə uyğunlaşdırılmalıdır. Bu dövrdə pasiyentlər həm rivaroksaban, həm də KVA qəbul etdikləri üçün BNN 24 saatdan gec olmayaraq qiymətləndirilməlidir (ilk dozadan sonra, lakin rivaroksabanın növbəti dozasından əvvəl). Beləliklə, rivaroksaban ınistifadəsini dayandırdıqdan sonra, KVA-nın terapevtik təsirinin etibarlı qiymətləndirilməsi kimi BNN-nin təyin edilməsi, rivaroksabanın son tətbiqindən 24 saatdan gec olmayaraq istifadə edilə bilər (“Farmakokinetikası” və “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölmələrinə baxın).

Parenteral antikoaqulyantlardan rivaroksabana keçid

Hər-hansı parenteral antikoaqulyan qəbul edən pasiyentlər üçün rivaroksabanın istifadəsinə preparatın növbəti planlaşdırılmış parenteral yeridilməsindən (məsələn, aşağı molekulyar heparin) və ya preparatin davamlı parenteral yeridilməsinin (məsələn, fraksiyalaşdırılmamış heparinin venadaxili yeridilməsi) dayandırılmasından 0-2 saat əvvəl başlamalıdır.

Rivaroksabandan parenteral antikoaqulyantlara keçid

Rivaroksobanın qəbulu dayandırılmalı və parenteral antikoaqulyantın ilk dozası rivaroksabanın növbəti dozası qəbul edilməli olduğu vaxt aparılmalıdır.

Xüsusi pasiyentlər qrupları

Böyrək funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlər

Mövcud məhdud klinik məlumatlar böyrək funksiyasının ağır pozğunluğu olan pasiyentlərdə (KK 15-29 ml/dəq) rivaroksabanın konsentrasiyasının əhəmiyyətli dərəcədə artdığını nümayiş etdirir. Bu kateqoriyalı pasiyentlərin müalicəsi üçün Kardatuksan preparatı ehtiyatla istifadə edilməlidir. KK <15 ml/dəq olan pasiyentlərdə rivaroksabanın istifadəsi tövsiyə edilmir (“Farmakokinetikası” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə baxın).

• Bud-çanaq və ya diz oynağında cərrahi əməliyyat keçirən, böyrək funksiyasının yüngül və ya orta dərəcəli pozğunluğu olan pasiyentlərdə (KK 50-80 ml/dəq və ya 30-49 ml/dəq) VTE-nin profilaktikası məqsədilə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).
• Böyrək funksiyasının yüngül pozğunluğu olan pasiyentlərdə (KK 50-80 ml / dəq) DVT və ya AATE residivlərinin müalicəsi və profilaktikası məqsədilə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).
• Böyrək funksiyasının orta (KK 30-49 ml / dəq) və ya ağır (KK 15-29 ml / dəq) dərəcəli pozğunluğu olan pasiyentlər ilk üç həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq dozada Kardatuksan preparatını qəbul etməlidirlər. Sonradan, Kardatuksan prepartının tövsiyə olunan dozası gündə bir dəfə 20 mq olduqda, qanaxma riski DVT və AATE residivlərinin riskindən yüksək olarsa, dozanın gündə bir dəfə 15 mq-a qədər azaldılması nəzərdən keçirilməlidir. Kardatuksan preparatının 15 mq dozada istifadəsi üçün tövsiyələr farmakokinetik modelləşdirməyə əsaslanır və klinik tədqiqatlarda öyrənilməmişdir (“Farmakodinamikası” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə baxın).

Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq olduqda, dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur.

Qaraciyər funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlər

Kardatuksan preparatı, klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma riskinə səbəb olan koaqulopatiya ilə davam edən qaraciyər xəstəliyi olan pasiyentlərdə, o cümlədən, qaraciyər sirrozu və Çayld-Pyu təsnifatına uyğun olaraq B və C sinif qaraciyər funksiyasının pozğunluğu olan pasiyentlərdə əks göstərişdir (“Farmakokinetikası” və “Əks göstərişlər” bölmələrinə baxın).

Ahıl yaşlı pasiyentlər

Dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Bədən çəkisi

Dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Cins

Dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Uşaqlarda istifadəsi

Uşaqlarda və 18 yaşdan kiçik yeniyetmələrdə rivaroksaban 10 mq tabletlərinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir. Məlumat yoxdur. Beləliklə, Kardatuksan reparat 18 yaşdan kiçik uşaqlarda və yeniyetmələrdə istifadə üçün əks göstətişdir.

İstifadə qaydası

Kardatuksan preparat daxilə qəbul üçün nəzərdə tutulub.

Tabletlər yeməkdən asılı olmayaraq qəbul edilə bilər (“Farmakokinetikası” və “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölmələrinə baxın).

Tabletlərin əzilməsi

Pasiyent tableti bütöv uda bilmədikdə, Kardatuksan tabletini qəbul etməzdən əvvəl əzmək və su və ya alma püresi ilə qarışdırmaq olar.

Əzilmiş tablet mədə borusu vasitəsilə də tətbiq oluna bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın).

Rivaroksaban tabletlərini əzmək, 50 ml su ilə qarışdırmaq və borunun mədədəki mövqeyini təsdiq etdikdən sonra nazoqastral və ya mədə zondu vasitəsilə yeritmək olar. Bundan sonra zondu su ilə yumaq lazımdır. Rivaroksabanın sorulması təsiredici maddənin buraxılma yerindən asılı olduğuna görə, rivaroksabanın mədəyə distal yeridilməsindən çəkinmək lazımdır, əks halda bu, sorulmanın azalmasına və buna görə də təsiredici maddənin ekspozisiyasının azalmasına səbəb ola bilər. 10 mq tabletin yeridilməsindən sonra dərhal enteral qidalanma tələb olunmur.

Əzilmiş rivaroksaban tabletləri suda və alma pürəsində 4 saat ərzində stabil qalır.

 

15 və 20 mq

Böyüklərdə insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası

Preparatın tövsiyə edilən dozası sutkada bir dəfə 20 mq təşkil edir ki, bu da preparatın tövsiyə edilən maksimal sutkalıq dozasıdır.

Kardatuksan preparatı ilə müalicə, insult və sistem tromboemboliyanın profilaktikasının faydası qanaxma riskindən daha yüksək olduğu halda, uzunmüddətli müalicə kimi nəzərdən keçirilməlidir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

Preparatın növbəti dozasının istifadəsi ötürüldüyü halda, pasiyent Kardatuksan preparatının tabletini dərhal qəbul etməlidir və növbəti gün preparatın istifadəsi, tövsiyə olunduğu kimi sutkada 1 dəfə adi qaydada davam etdirilməlidir. Həmin gün ötürülən dozanın kompensasiyası məqsədi ilə preparatın ikiqat dozası istifadə edilməməlidir.

Böyüklərdə DVT-nin və AATE-nin müalicəsi və eləcə də, DVT və ya AATE residivlərinin profilaktikası
Kəskin DVT-nin və ya AATE-nin müalicəsi zamanı preparatın tövsiyə edilən başlanğıc dozası ilk 3 həftə müddətində sutkada 2 dəfə 15 mq təşkil edir və daha sonra pasiyent davamlı müalicə və DVT və AATE residivlərinin profilaktikası məqsədi ilə sutkada 1 dəfə 20 mq dozanın istifadəsinə keçirilir.
Böyük geri dönən risk faktorları (məsələn, əvvəlcədən keçirilmiş böyük cərrahi müdaxilə və ya travma) ilə təhrik edilmiş DVT və ya AATE qeyd olunan pasiyentlərdə qısamüddətli (3 aydan az olmayan) müalicə kursunun aparılması nəzərdən keçirilməlidir. Böyük geri dönən risk faktorları ilə əlaqəli olmayan DVT və ya AATE qeyd olunan pasiyentlərdə, anamnezlərində səbəbsiz DVT və ya AATE və ya residivləşən DVT və ya AATE mövcud olan pasiyentlərdə daha uzunmüddətli müalicə dövrü nəzərdən keçirilməlidir.

DVT və ya AATE residivlərinin profilaktikası məqsədi ilə müalicə müddətinin uzadılması tələb olunduğu halda (DVT-nin və ya AATE-nin minimum 6 aylıq müalicəsindən sonra), preparatın tövsiyə edilən dozası sutkada 1 dəfə 10 mq təşkil edir.

DVT və ya AATE residivinin yüksək riski qeyd olunan pasiyentlərdə, məsələn, ağır dərəcəli yanaşı xəstəlikləri olan pasiyentlərdə və ya sutkada 1 dəfə 10 mq dozada Kardatuksan preparatının uzunmüddətli istifadəsi fonunda DVT və ya AATE residivinin yüksəlməsi qeyd olunan pasiyentlərdə Kardatuksan preparatının 20 mq dozada sutkada 1 dəfə təyin edilməsinin mümkünlüyü nəzərdən keçirilməlidir.
Müalicənin davametmə müddəti və preparatın dozasının seçilməsi, müalicənin faydası və qanaxma riski hərtərəfli qiymətləndirildikdən sonra, fərdi qaydada müəyyən edilməlidir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

 

	Müalicə dövrü	Preparatın istifadə sxemi	Ümumi sutkalıq dozası
Müalicə və DVT və ya AATE residivlərinin profilaktikası	1-ci gündən 21-ci günə qədər	Sutkada 2 dəfə 15 mq	30 mq
	22-ci gündən başlayaraq	Sutkada 1 dəfə 20 mq	20 mq
DVT və ya AATE residivlərinin profilaktikası	DVT-nin və ya AATE-nin minimum 6 aylıq müalicəsindən sonra	Sutkada 1 dəfə 10 mq və ya sutkada 1 dəfə 20 mq	10 mq və ya 20 mq

 

Sutkada iki dəfə 15 mq dozalanma rejimində (1-21-ci günlər) preparatın növbəti dozasının istifadəsi ötürüldüyü halda, pasiyent sutkalıq 30 mq dozanın əldə edilməsi məqsədi ilə Kardatuksan preparatının tabletini dərhal qəbul etməlidir. Beləliklə, 15 mq dozada Kardatuksan preparatının iki tableti birdəfəyə qəbul edilə bilər. Növbəti gün pasiyent tövsiyə edilən rejimə müvafiq olaraq sutkada 2 dəfə 15 mq dozada preparatın müntəzəm istifadəsini davam etdirməlidir.

Sutkada 1 dəfə dozalanma rejimi ilə növbəti dozanın istifadəsi ötürüldüyü halda, pasiyent dərhal Kardatuksan preparatı tabletini qəbul etməlidir və növbəti gün, tövsiyə olunan rejimə müvafiq qaydada preparatın müntəzəm istifadəsini davam etdirməlidir. Həmin gün ötürülən dozanın kompensasiyası məqsədi ilə preparatın ikiqat dozası istifadə edilməməlidir.

Uşaqlarda və yeniyetmələrdə VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin profilaktikası
18 yaşa qədər uşaqlarda və yeniyetmələrdə Kardatuksan preparatı ilə müalicəni ən azı 5 günlük başlanğıc parenteral antikoaqulyant müalicədən sonra başlamaq tələb olunur.

Uşaqlarda və yeniyetmələrdə preparatın dozası bədən çəkisindən asılı olaraq aşağıda göstərildiyi kimi hesablanmalıdır.
Bədən çəkisi 50 kq və ya daha yuxarı olan uşaqlar: rivaroksabanın tövsiyə edilən dozası sutkada 1 dəfə 20 mq təşkil edir ki, bu da preparatın maksimal sutkalıq dozasıdır.

Bədən çəkisi 30 kq-dan 50 kq-a qədər olan uşaqlar: rivaroksabanın tövsiyə edilən dozası sutkada 1 dəfə 15 mq təşkil edir ki, bu da preparatın maksimal sutkalıq dozasıdır.

Uşağın bədən çəkisinə müntəzəm nəzarət edilməlidir və preparatın dozası korreksiya edilməlidir. Bu, optimal terapevtik dozanın dəstəklənməsi üçün tələb olunur. Dozanın korreksiyası yalnız bədən çəkisinin dəyişməsi əsasında həyata keçirilə bilər.

Uşaqların və yeniyetmələrin müalicəsi 3 aydan az olmayan müddət ərzində davam etdirilməlidir.

Klinik zərurət yarandığı halda, müalicənin davametmə müddəti 12 aya qədər artırıla bilər. 6 ay müddətində aparılan müalicədən sonra uşaqlarda dozanın aşağı salınmasının xeyrinə heç bir məlumat yoxdur. Müalicənin davametmə müddəti 3 aydan çox olduğu halda, fayda-risk nisbəti, residivləşən tromboz riskinin və potensial qanaxma riskinin nəzərə alınması ilə fərdi qaydada qiymətləndirilməlidir.
Preparatın istifadəsi ötürüldüyü halda, ötürülən doza, ötürülmə müəyyən edilən kimi həmin gün qəbul edilməlidir. Bu mümkün olmadığı təqdirdə, pasiyent həmin dozanın istifadəsini ötürməlidir və preparatın istifadəsini həkim təyinatına əsasən, növbəti dozanın qəbulu ilə davam etdirməlidir. Ötürülən dozanı kompensasiya etmək məqsədi ilə preparatın ikiqat dozası istifadə edilməməlidir.
Pasiyentlərin K vitamini antaqonistlərinin (KVA) istifadəsindən rivaroksabanın qəbuluna keçirilməsi
İnsultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası: BNN göstəricisi ≤ 3,0 olduğu halda, KVA ilə müalicə dayandırılmalıdır və Kardatuksan preparatı ilə müalicəyə başlanmalıdır.

Böyüklərdə DVT-nin və AATE-nin müalicəsi DVT və AATE residivlərinin profilaktikası və eləcə də, uşaqlarda VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin profilaktikası: BNN göstəricisi ≤ 2,5 olduğu halda, KVA ilə müalicə dayandırılmalıdır və Kardatuksan preparatı ilə müalicəyə başlanmalıdır.
Pasiyentlər KVA-nın istifadəsindən rivaroksabanın istifadəsinə keçirildikdə, rivaroksabanın istifadəsindən sonra BNN göstəricilərinin yanlış yüksəlməsi qeyd oluna bilər. Rivaroksabanın antikoaqulyant aktivliyinin müəyyən edilməsi üçün BNN göstəricisi uyğun deyildir və bu səbəbdən, həmin məqsədlə istifadə edilməməlidir.

Pasiyentlərin rivaroksabanın istifadəsindən K vitamini antaqonistlərinin (KVA) istifadəsinə keçirilməsi
Pasiyent rivaroksabanın istifadəsindən KVA-nın istifadəsinə keçirildikdə, antikoaqulyant effektin çatışmazlığı ehtimalı mövcuddur. Pasiyent digər antikoaqulyantın istifadəsinə keçirildiyi halda, fasiləsiz, yetərli antikoaqulyant effektin mövcudluğu təmin edilməlidir. Rivaroksabanın BNN göstəricisinin yüksəlməsinə səbəb ola biləcəyinə diqqət yetirilməlidir.

Rivaroksabanın qəbulundan KVA-nın istifadəsinə keçən pasiyentlər, BNN göstəricisi ≥ 2,0 olana qədər, eyni zamanda hər iki preparatdan istifadə etməlidirlər. Keçid dövrünün ilk 2 günü müddətində KVA standart başlanğıc dozada qəbul edilməlidir; KVA-nın növbəti dozası BNN göstəricisindən asılı olaraq müəyyən edilir. Rivaroksabanın və KVA-nın eyni zamanda istifadəsi müddətində BNN göstəricisi preparatın əvvəlki istifadəsindən 24 saatdan tez olmamaqla, lakin, rivaroksabanın növbəti dozasının istifadəsindən əvvəl müəyyən edilməlidir. Rivaroksabanın istifadəsi dayandırıldıqdan sonra BNN göstəricisi, preparatın sonuncu dozasının istifadəsindən 24 saatdan tez olmamaqla, etibarlı şəkildə müəyyən edilə bilər.

Uşaqlar
Kardatuksan preparatının qəbulundan KVA-nın istifadəsinə keçirilən uşaqlarda KVA-nın ilk dozasının istifadəsindən sonra 48 saat müddətində Kardatuksan preparatının istifadəsi davam etdirilməlidir. 2 gün müddətində eyni zamanda istifadə edildikdən sonra, Kardatuksan preparatının növbəti planlaşdırılmış dozasının qəbulundan əvvəl BNN göstəricisi müəyyən edilməlidir. BNN göstəricisi ≥ 2,0 səviyyəsinə çatana qədər Kardatuksan preparatının və KVA-nın eyni zamanda istifadəsinə davam etmək tövsiyə olunur. Kardatuksan preparatının istifadəsi dayandırıldıqdan sonra BNN göstəricisi, preparatın sonuncu dozasının istifadəsindən 24 saat sonra etibarlı şəkildə müəyyən edilə bilər.

Pasiyentlərin parenteral antikoaqulyantların istifadəsindən rivaroksabanın istifadəsinə keçirilməsi
Hazırda hər hansı bir parenteral antikoaqulyantdan istifadə edən pasiyentdə həmin preparatın istifadəsi dayandırılmalıdır və parenteral preparatın (məsələn, kiçik molekullu heparinlərin) növbəti planlaşdırılmış yeridilməsindən 0-2 saat əvvəl və ya parenteral preparatın fasiləsiz yeridilməsi (məsələn, fraksiyalaşmamış heparinin yeridilməsi) dayandırıldığı zaman rivaroksabanın istifadəsi ilə müalicə başlanmalıdır.

Pasiyentlərin rivaroksabanın istifadəsindən parenteral antikoaqulyantların istifadəsinə keçirilməsi
Parenteral antikoaqulyantın ilk dozası rivaroksabanın növbəti dozasının qəbulu planlaşdırıldığı zaman yeridilməlidir.

Xüsusi pasiyent qrupları

Böyrək funksiyalarının pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlər

Böyüklər
Əldə olunan məhdud klinik məlumatlarda böyrək funksiyalarının ağır dərəcəli pozğunluqları (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəqiqədə) qeyd olunan pasiyentlərdə qan plazmasında rivaroksabanın konsentrasiyasının əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlməsi nümayiş etdirilmişdir. Bu səbəbdən, göstərilən kateqoriyadan olan pasiyentlərdə Kardatuksan preparatı ehtiyatla istifadə edilməlidir. Kreatinin klirensi < 15 ml/dəqiqədə olan pasiyentlərdə preparatın istifadəsi tövsiyə olunmur (“Farmakokinetikası” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə bax).

Böyrək funksiyalarının orta dərəcəli (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəqiqədə) və ya ağır dərəcəli (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəqiqədə) pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlərə aşağıda göstərilənlər tövsiyə edilməlidir:

- qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillasiyası qeyd olunan pasiyentlərdə insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası zamanı preparatın tövsiyə edilən dozası sutkada bir dəfə 15 mq təşkil edir;

- DVT-nin və AATE-nin müalicəsi və DVT və AATE residivlərinin profilaktikası zamanı ilk 3 həftə müddətində Kardatuksan preparatının tövsiyə olunan dozası sutkada 2 dəfə 15 mq təşkil edir. Gələcəkdə, preparatın tövsiyə olunan dozası sutkada 1 dəfə 20 mq olduğu təqdirdə, pasiyentdə qanaxmanın meydana çıxma riski DVT və AATE residivləri riskindən yüksək olduğu halda dozanın sutkada bir dəfə 20 mq-dan 15 mq-a qədər aşağı salınması nəzərə alınmalıdır.

Preparatın 15 mq dozada istifadəsi üzrə tövsiyələr farmakokinetik modelləşdirməyə əsaslanır və klinik tədqiqatlarda öyrənilməmişdir. Preparatın tövsiyə edilən dozası sutkada 10 mq olduğu halda, dozanın korreksiyası tələb olunmur.

Böyrək funksiyalarının yüngül dərəcəli pozğunluqları (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəqiqədə) qeyd olunan pasiyentlərdə preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).

Uşaqlar
Böyrək funksiyalarının yüngül dərəcəli pozğunluqları (yumaqcıq filtrasiyasının sürəti 50-80 ml/dəqiqədə/1,73 m2) qeyd olunan uşaqlar və yeniyetmələr: preparatın böyüklərdə istifadəsi barədə məlumatlara və uşaqlarda istifadəsi barədə məhdud məlumatlara əsasən, preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur.

Böyrək funksiyalarının orta və ağır dərəcəli pozğunluqları (yumaqcıq filtrasiyasının sürəti < 50 ml/dəqiqədə/1,73 m2) qeyd olunan uşaqlar və yeniyetmələr: klinik məlumatların olmadığını nəzərə alaraq, Kardatuksan preparatının istifadəsi tövsiyə olunmur.

Qaraciyər funksiyalarının pozğunluqları qeyd olunan pasiyentlər

Kardatuksan preparatının istifadəsi, Çayld-Pyu təsnifatına əsasən B və C sinfi qaraciyər sirrozu qeyd olunan pasiyentlər də daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə müşayiət olunan qaraciyər xəstəlikləri mövcud olan pasiyentlərdə əks göstərişdir (“Farmakokinetikası” və “Əks göstərişlər” bölmələrinə bax).

Qaraciyər funksiyalarının pozğunluqları qeyd olunan uşaqlar barədə heç bir klinik məlumat yoxdur.

Yaşlı pasiyentlər

Preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).

Bədən çəkisi

Preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).

Uşaqlarda preparatın dozası bədən çəkisi göstəricisindən asılıdır.

Pasiyentin cinsi

Preparatın dozasının korreksiyası tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).

Kardioversiya aparıla bilən pasiyentlər

Kardioversiyanın aparılması tələb oluna bilən pasiyentlərdə Kardatuksan preparatı ilə müalicə başlana bilər və ya davam etdirilə bilər. Əvvəllər antikoaqulyant müalicə qəbul etməyən pasiyentlərdə transezofageal exokardioqrafiya nəzarəti altında kardioversiya zamanı kifayət qədər antikoaqulyant effektin təmin edilməsi məqsədi ilə Kardatuksan preparatı ilə müalicə kardioversiyadan ən azı 4 saat əvvəl başlanmalıdır (“Farmakodinamikası” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Bütün vəziyyətlərdə kardioversiyadan əvvəl pasiyentin həkim təyinatına müvafiq olaraq, Kardatuksan preparatını qəbul etdiyi təsdiq olunmalıdır.

Müalicənin başlanması və davam etdirilməsi barədə qəbul edildikdə, kardioversiya aparılan pasiyentlərdə antikoaqulyant müalicənin aparılması üzrə hazırda qüvvədə olan tövsiyələr nəzərə alınmalıdır.

Stentləmə ilə TKM aparılan qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillasiyası qeyd olunan pasiyentlər

Peroral antikoaqulyantların istifadəsi və stentləmə ilə TKM aparılan qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillasiyası qeyd olunan pasiyentlərdə maksimum 12 ay müddətində rivaroksabanın sutkada 1 dəfə 15 mq azaldılmış dozada (və ya orta böyrək funksiyalarının orta dərəcəli pozğunluqları (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəqiqədə) qeyd olunan pasiyentlərdə sutkada 1 dəfə 10 mq dozada) və P2Y12 reseptorların inhibitoru ilə kombinasiya şəklində istifadəsi ilə bağlı məhdud təcrübə mövcuddur (“Farmakokinetikası” və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmələrinə bax).

Uşaqlarda istifadəsi

Qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillasiyası qeyd olunan 0-18 yaşlı uşaqlarda insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası göstərişləri ilə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir. Heç bir məlumat yoxdur. Bu səbəbdən, VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin profilaktikası istisna olmaqla, istənilən göstərişlərlə 18 yaşa qədər uşaqlarda Kardatuksan preparatının istifadəsi tövsiyə olunmur.

İstifadə qaydası

Kardatuksan preparatı daxilə istifadə üçün nəzərdə tutulmuşdur.

Tabletlər qida qəbulu zamanı daxilə qəbul edilməlidir (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).

Bədən çəkisi 50 kq-dan artıq olan uşaqlar və yeniyetmələr

Kardatuksan preparatı daxilə istifadə üçün nəzərdə tutulmuşdur.

Pasiyentə tabletləri maye ilə birlikdə daxilə qəbul etmək tövsiyə edilməlidir. Preparatı həmçinin qida qəbulu zamanı qəbul etmək lazımdır (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Tabletlər təxminən 24 saatlıq zaman intervalı ilə qəbul edilməlidir.

Pasiyent qəbul etdiyi tableti dərhal qaytardığı və ya preparatın istifadəsindən sonra 30 dəqiqə müddətində pasiyentdə qusma baş verdiyi hallarda, preparatın yeni dozası təkrar qəbul edilməlidir. Lakin, pasiyentdə qusma tabletin istifadəsindən 30 dəqiqədən çox müddətdən sonra baş verdiyi halda, preparatın təkrar istifadəsi tələb olunmur və preparatın növbəti dozası təyin edilən cədvəldə qeyd olunan qaydada istifadə edilməlidir.

Bir tabletin tərkibində olan dozanın hər hansı bir hissəsinin istifadəsi üçün tabletləri bölmək olmaz.

Tabletlərin xırdalanması

Pasiyent tableti bütöv qəbul edə bilmədiyi halda, Kardatuksan preparatı tabletini xırdalamaq və istifadə etməzdən bilavasitə əvvəl su və ya alma püresi ilə qarışdıraraq daxilə qəbul etmək olar.

Kardatuksan preparatının 15 mq və ya 20 mq dozada xırdalanmış tabletinin istifadəsindən dərhal sonra, qida qəbul etmək lazımdır.

Xırdalanmış tablet həmçinin mədə zondu vasitəsi ilə yeridilə bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Rivaroksaban tabletlərini xırdalamaq, 50 ml su ilə qarışdırmaq və zondun mədədə yerləşdirilməsi təsdiq olunduqdan sonra, nazoqastral və ya mədə zondu vasitəsi ilə yeritmək olar.

Bundan sonra zond su ilə yuyulmalıdır. Rivaroksabanın sorulmasının təsiredici maddənin azadolma nahiyəsindən asılılığını nəzərə alaraq, rivaroksabanın mədədən distal nahiyəyə daxil edilməsindən qaçınmaq lazımdır, əks təqdirdə bu, sorulmanın zəifləməsinə və bununla əlaqəli, təsiredici maddənin ekspozisiyasının azalmasına gətirib çıxara bilər. Rivaroksabanın xırdalanmış tabletlərinin 15 mq və ya 20 mq dozada yeridilməsindən sonra, dərhal enteral qidalanma həyata keçirilməlidir.
Rivaroksabanın xırdalanmış tabletləri suda və ya alma püresində 4 saat müddətində stabildir.

 

 

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi

Rivaroksabanın təhlükəsizliyi III mərhələnin 13 əsas tədqiqatında qiymətləndirilmişdir (Cədvəl 7-ə bax).
Ümumilikdə III mərhələnin 19 tədqiqatında 69608 yetkin yaşlı pasiyent və II mərhələnin 2 tədqiqatında və III mərhələnin 2 tədqiqatında 488 uşaq rivaroksabandan istifadə etmişdirlər.
Cədvəl 7. Böyüklərin və uşaqların iştirakı ilə aparılan III mərhələnin klinik tədqiqatlarında iştirak edən pasiyentlərin sayı, preparatın ümumi sutkalıq dozası və müalicənin maksimal davametmə müddəti
 

İstifadəsinə göstərişlər	Pasiyentlərin ümumi sayı*	Preparatın ümumi sutkalıq dozası	Müalicənin maksimal davametmə müddəti
Bud-çanaq və ya diz oynağının dəyişdirilməsi üzrə planlı əməliyyat keçirmiş yetkin yaşlı pasiyentlərdə venoz tromboemboliyanın (VTE) profilaktikası	6097	10 mq	39 gün
Kəskin xəstəlik diaqnozu ilə hospitalizasiya edilmiş pasiyentlərdə VTE-nin profilaktikası	3997	10 mq	39 gün
Dərin venalar trombozunun (DVT) və ağciyər arteriyası tromboemboliyasının (AATE) müalicəsi və eləcə də, onların residivlərinin profilaktikası	6790	1-21 gün: 30 mq. 22-ci gündən başlayaraq – 20 mq. Minimum 6 aylıq müalicədən sonra – 10 mq və ya 20 mq	21 ay
Vaxtında dünyaya gəlmiş yenidoğulmuşlarda və 18 yaşa qədər uşaqlarda standart antikoaqulyant müalicənin başlanmasından sonra VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin profilaktikası	329	DVT-nin müalicəsi üçün sutkada 1 dəfə 20 mq dozada rivaroksabandan istifadə edən böyüklərin sistem konsentrasiyasına ekvivalent sistem konsentrasiyanın əldə edilməsi üçün bədən çəkisi əsasında korreksiya edilmiş doza	12 ay
Qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillyasiyası qeyd olunan pasiyentlərdə insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası	7750	20 mq	41 ay
Kəskin koronar sindromdan (KKS) sonra pasiyentlərdə aterotrombotik ağırlaşmaların profilaktikası	10225	5 mq və ya 10 mq dozada, müvafiq olaraq, AST və ya AST və klopidoqrel və ya tiklopidin ilə kombinasiya şəklində	31 ay
ÜİX (ürəyin işemik xəstəliyi)/PAX (periferik arteriyaların xəstəlikləri) qeyd olunan pasiyentlərdə aterotrombotik ağırlaşmaların profilaktikası	18244	5 mq dozada AST ilə kombinasiyada və ya 10 mq dozada monoterapiya şəklində	47 ay
	3256**	5 mq dozada AST ilə kombinasiya şəklində	42 ay

* Rivaroksabanın ən azı 1 dozasından istifadə edən pasiyentlər.

** VOYAGER PAD tədqiqatından əldə olunan nəticələr.

 

Rivaroksabandan istifadə edən pasiyentlərdə ən tez-tez qeydə alınan arzuolunmayan reaksiyalar qanaxmalar olmuşdur (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə və aşağıda göstərilən “Ayrı-ayrı arzuolunmayan reaksiyaların təsviri” bəndinə bax) (Cədvəl 8-ə bax). Ən yüksək tezliklə burun (4,5%) və mədə-bağırsaq (3,8%) qanaxmaları qeydə alınmışdır.

Cədvəl 8. Yetkin yaşlı pasiyentlərin və uşaqların iştirakı ilə aparılan III mərhələnin tamamlanmış klinik tədqiqatlarında rivaroksaban ilə müalicə qəbul edən pasiyentlərdə qanaxma* və anemiya hallarının tezliyi

 

İstifadəsinə göstərişlər	İstənilən qanaxma	Anemiya
Bud-çanaq və ya diz oynağının dəyişdirilməsi üzrə planlı əməliyyat keçirmiş yetkin yaşlı pasiyentlərdə VTE-nin profilaktikası	6,8% pasiyentdə	5,9% pasiyentdə
Kəskin xəstəlik diaqnozu ilə hospitalizasiya edilmiş pasiyentlərdə VTE-nin profilaktikası	12,6% pasiyentdə	2,1% pasiyentdə
DVT-nin və AATE-nin müalicəsi və eləcə də, onların residivlərinin profilaktikası	23% pasiyentdə	1,6% pasiyentdə
Vaxtında dünyaya gəlmiş yenidoğulmuşlarda və 18 yaşa qədər uşaqlarda standart antikoaqulyant müalicənin başlanmasından sonra VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin profilaktikası	39,5% pasiyentdə	4,6% pasiyentdə
Qeyri-qapaq mənşəli qulaqcıq fibrillyasiyası qeyd olunan pasiyentlərdə insultun və sistem tromboemboliyanın profilaktikası	100 pasiyent-ildə 28	100 pasiyent-ildə 2,5
KKS-dən sonra aterotrombotik ağırlaşmaların profilaktikası	100 pasiyent-ildə 22	100 pasiyent-ildə 1,4
ÜİX/PAX qeyd olunan pasiyentlərdə aterotrombotik ağırlaşmaların profilaktikası	100 pasiyent-ildə 6,7	100 pasiyent-ildə 0,15**
	100 pasiyent-ildə 8,38#	100 pasiyent-ildə 0,74***#

* Rivaroksabanın öyrənilməsi istiqamətində aparılan bütün tədqiqatlarda qanaxmalar barədə məlumatlar ekspertlər tərəfindən toplanmış, qeydiyyata alınmış və qiymətləndirilmişdir.

** COMPASS tədqiqatında arzuolunmayan təzahürlər barədə məlumatların toplanmasına seçim yanaşmasının tətbiq edilməsini nəzərə alaraq, anemiyanın meydana çıxma tezliyi aşağı olmuşdur.

*** Arzuolunmayan təzahürlər barədə məlumatların toplanması zamanı seçim yanaşması tətbiq edilmişdir.
# VOYAGER PAD tədqiqatından əldə olunan nəticələr.

 

Arzuolunmayan reaksiyaların cədvəl şəklində təsviri

Rivaroksabanın istifadəsi müddətində böyüklərdə və uşaqlarda qeydə alınan arzuolunmayan reaksiyaların tezlik göstəriciləri sistem-orqan siniflərinə (MedDRA təsnifatına müvafiq) və baş vermə tezliyinə əsasən qruplaşdırılmışdır və aşağıda göstərilən Cədvəl 9-da təsvir edilmişdir.
Arzuolunmayan reaksiyaların baş vermə tezliyi aşağıda göstərildiyi kimi müəyyən edilir: çox tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100-dən, < 1/10-ə qədər), bəzən (≥ 1/1000-dən, < 1/100-ə qədər), nadir hallarda (≥ 1/10000-dən, < 1/1000-ə qədər), çox nadir hallarda (< 1/10000), məlum deyil (əldə olunan məlumatlar əsasında qiymətləndirilməsi mümkün deyil).

 

Cədvəl 9. III mərhələnin klinik tədqiqatlarında və ya qeydiyyatdan sonrakı istifadə dövründə* yetkin yaşlı pasiyentlərdə və II mərhələnin 2 klinik tədqiqatında və III mərhələnin 2 klinik tədqiqatında uşaqlarda qeydə alınan bütün arzuolunmayan reaksiyalar

 

Tez-tez	Bəzən	Nadir hallarda	Çox nadir hallarda	Məlum deyil
Qan və limfa sistemində baş verən pozuntular
Anemiya (müvafiq laborator göstəricilər də daxil olmaqla)	Trombositoz (trombositlərin miqdarının artması da daxil olmaqla)A, trombositopeniya
İmmun sistemdə baş verən pozuntular
	Allergik reaksiya, allergik dermatit, angionevrotik ödem və allergik ödem		Anafilaktik şok da daxil olmaqla, anafilaktik reaksiyalar
Sinir sistemində baş verən pozuntular
Başgicəllənmə, başağrı	Beyindaxili və kəllədaxili qansızmalar, bayğınlıq
Görmə orqanlarında baş verən pozuntular
Gözlərə qansızmalar (konyuktiv qişaya qansızma da daxil olmaqla)
Ürəkdə baş verən pozuntular
	Taxikardiya
Damarlarda baş verən pozuntular
Arterial hipotenziya, hematoma
Tənəffüs sistemində, döş qəfəsi və divararası orqanlarda baş verən pozuntular
Burun qanaxmaları, qan hayxırma			Eozinofil pnevmoniya
Mədə-bağırsaq traktında baş verən pozuntular
Damaqlarda qansızmalar, mədə-bağırsaq qanaxmaları (rektal (düz bağırsaqdan) qanaxma da daxil olmaqla), mədə-bağırsaq traktı və qarın nahiyəsində ağrı, dispepsiya, ürəkbulanma, qəbizlikA, diareya, qusmaA	Ağızda quruluq
Qaraciyərdə və ödçıxarıcı yollarda baş verən pozuntular
Transaminaza-ların aktivliyinin yüksəlməsi	Qaraciyər funksiyalarının pozuntuları, bilirubin konsentrasiyasının yüksəlməsi, qələvi fosfstaza fermentinin aktivliyinin yüksəlməsiA, QQT (qamma qlutamiltransferaza) fermentinin aktivliyinin yüksəlməsiA	Sarılıq, konyuqasiyaolunmuş bilirubinin konsentrasiyasının yüksəlməsi (ALT (alaninaminotransferaza) fermentinin aktivliyinin yüksəlməsi ilə müşayiət oluna bilər və ya ALT fermentinin aktivləşməsi qeyd olunmaya bilər), xolestaz, hepatit (hepatosellülyar zədələnmə də daxil olmaqla)
Dəridə və dərialtı toxumalarda baş verən pozuntular
Dəri üzərində qaşınma (bəzən generalizəolunmuş qaşınma halları da daxil olmaqla), dəri üzərində səpgilər, ekximozlar, dəri üzərində və dərialtı nahiyədə qansızmalar	Övrə		Stiven-Conson sindromu/toksik epidermal nekroliz, DRESS-sindrom
Skelet-əzələ sistemində və birləşdirici toxumada baş verən pozuntular
Ətraflarda ağrıA	Hemartroz	Əzələlərdə qansızmalar		Qanaxma nəticəsində kompartment-sindrom
Böyrəklərdə və sidik-ifrazat yollarında baş verən pozuntular
Sidik-cinsiyyət yollarından qanaxma (hematuriya və menorragiya da daxil olmaqlaB), böyrək funksiyalarının pozuntuları (qanda kreatinin konsentrasiyasının yüksəlməsi, qanda sidik cövhəri konsentrasiyasının yüksəlməsi də daxil olmaqla)				Hipoperfuziyanın meydana çıxmasına səbəb olmaq üçün yetərli qanaxma nəticəsində böyrək çatışmazlığı/kəskin böyrək çatışmazlığı
Ümumi pozuntular və yeridilmə nahiyəsində baş verən dəyişikliklər
QızdırmaA, periferik ödemlər, ümumi fiziki gücün və enerjinin azalması (zəiflik və asteniya da daxil olmaqla)	Ümumi əhvalın pisləşməsi (halsızlıq da daxil olmaqla)	Lokal ödemA
Laborator və instrumental tədqiqatlardan əldə olunan məlumatlar
	LDG (laktatdehidrogenaza) fermentinin aktivliyinin yüksəlməsiA, lipaza fermentinin aktivliyinin yüksəlməsiA, amilaza fermentinin aktivliyinin yüksəlməsiA
Travmalar, intoksikasiyalar və proseduralar nəticəsində meydana çıxan ağırlaşmalar
Proseduralardan sonra qanaxma (əməliyyatdan sonrakı anemiya və əməliyyat yarasından qanaxma da daxil olmaqla), qançırlar, əməliyyat yarasından sekret şəklində ifrazatA		Damar mənşəli psevdoanevrizmaC

A – bud-çanaq və ya diz oynağının dəyişdirilməsi üzrə planlı əməliyyat keçirmiş yetkin yaşlı pasiyentlərdə VTE-nin profilaktikası müddətində müşahidə olunmuşdur.

B – DVT-nin və AATE-nin müalicəsi və residivlərinin profilaktikası müddətində < 55 yaşlı qadınlarda “çox tez-tez” tezliklə müşahidə olunmuşdur.

C – KKS-dən sonra pasiyentlərdə (transkutan koronar müdaxilədən sonra) aterotrombotik ağırlaşmaların profilaktikası müddətində “bəzən” tezliklə müşahidə olunmuşdur.

* – III mərhələnin ayrı-ayrı tədqiqatlarında arzuolunmayan təzahürlər barədə məlumatların toplanmasına əvvəlcədən müəyyən edilmiş seçmə yanaşma tətbiq edilmişdir. Göstərilən tədqiqatlardan əldə olunan məlumatların analizi əsasında arzuolunmayan reaksiyaların baş vermə tezliyi yüksəlməmişdir və yeni arzuolunmayan dərman reaksiyaları aşkar edilməmişdir.
 

Ayrı-ayrı arzuolunmayan reaksiyaların təsviri

Farmakoloji təsir mexanizmini nəzərə alaraq, rivaroksabanın istifadəsi, istənilən toxumalardan və ya orqanlardan posthemorragik anemiyanın inkişaf etməsinə səbəb ola biləcək gizli və ya aşkar qanaxma riskinin yüksəlməsi ilə müşayiət oluna bilər. Anemiyanın əlamətləri, simptomları və ağırlıq dərəcəsi (ölüm halları da daxil olmaqla) qanaxmanın lokalizasiyasından, intensivliyindən və ya davametmə müddətindən və/və ya anemiyadan asılı olaraq dəyişə bilər (“Doza həddinin aşılması” bölməsində “Qanaxmanın dayandırılması” bəndinə bax).

Klinik tədqiqatlarda, KVA müalicəsi ilə müqayisədə, rivaroksabanın istifadəsi ilə uzunmüddətli müalicə müddətində selikli qişalardan qanaxmalar (xüsusilə, burun, damaq, mədə-bağırsaq traktı qanaxmaları və patoloji vaginal və ya güclənmiş menstrual qanaxma da daxil olmaqla, sidik-cinsiyyət sistemindən qanaxmalar) və anemiya daha tez-tez müşahidə edilmişdir. Beləliklə, müvafiq klinik monitorinqə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokrit göstəricilərinin laborator tədqiqatı gizli qanaxmanın aşkar edilməsi və mümkün olduğu hallarda aşkar qanaxmanın klinik əhəmiyyətinin müəyyən edilməsi faydalı ola bilər. Müəyyən pasiyent qruplarında, məsələn, ağır dərəcəli nəzarət olunmayan arterial hipertenziyalı pasiyentlərdə və/və ya hemostaza təsir göstərən preparatlarla eyni zamanda istifadə edildikdə qanaxmaların baş vermə riski yüksələ bilər (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsində “Qanaxma riski” bəndinə bax).

Menstrual qanaxma daha şiddətli və/və ya uzunmüddətli ola bilər. Hemorragik ağırlaşmalar özünü zəiflik, solğunluq, başgicəllənmə, baş ağrısı və ya qeyri-müəyyən səbəbli ödemlər, təngnəfəslik və qeyri-müəyyən səbəbli şok ilə biruzə verə bilər. Bəzi hallarda anemiya nəticəsində miokardın işemiyası simptomları müşahidə edilmişdir ki, bunlara da döş qəfəsində ağrı və stenokardiya aiddir.
Rivaroksabanın istifadəsi müddətində ağır qanaxmaların məlum ağırlaşmaları, məsələn, subfassial təzyiqin yüksəlməsi sindromu (kompartment-sindrom) və hipoperfuziya nəticəsində böyrək çatışmazlığı qeydə alınmışdır. Beləliklə, antikoaqulyantlardan istifadə edən hər bir pasiyentdə qanaxmanın meydana çıxma ehtimalı nəzərə alınmalıdır.

 

Doza həddinin aşılması

Rivaroksabanın 1960 mq-a qədər dozada istifadəsi ilə nadir hallarda doza həddinin aşılmasının baş verməsi halları bildirilmişdir. Doza həddinin aşılması halında pasiyent qanaxmanın ağırlaşmaları və ya digər əlavə təsirlər üçün diqqətlə müşahidə edilməlidir (“Qanaxmanın dayandırılması” bölməsinə baxın). Məhdud sorulma ilə əlaqədar olaraq, 50 mq və daha yüksək olan rivaroksabanın terapevtik dozalarının istifadəsi zamanı qan plazmasında preparatın orta təsirinin daha da artması olmadan konsentrasiya platosunun formalaşması gözlənilir.

Rivaroksabanın farmakodinamik təsirini bloklayan spesifik antidot (andeksanet alfa) vardır.

Doza həddinin aşılması halında preparatın sorulmasını azaltmaq üçün aktivləşdirilmiş kömür istifadə edilə bilər.

Qanaxmanın dayandırılması

Rivaroksaban qəbul edən pasiyentdə qanaxma ağırlaşması varsa, preparatın növbəti dozası təxirə salınmalı və ya zəruri hallarda bu preparatla müalicə tamamilə dayandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarımxaricolma dövrü təxminən 5-13 saat təşkil edir (“Farmakokinetikası” bölməsinə baxın). Müalicə qanaxmanın ağırlığından və baş verdiyi yerindən asılı olaraq fərdi şəkildə aparılmalıdır. Lazım gəldikdə, mexaniki kompressiya (məsələn, ağır burun qanaxmaları zamanı), qanaxmanın davam etdirilməsinə nəzarətdə saxlamaq üçün prosedurlardan istifadə edərək cərrahi hemostaz, infuzioloji terapiya və hemodinamik dəstək, qan dərman vasitələrinin istifadəsi (eritrosit kütləsi və ya anemiyadan və ya koaqulopatiyadan asılı olaraq təzə dondurulmuş plazma) və ya trombosit kütləsi kimi müvafiq simptomatik müalicə aparıla bilər.

Yuxarıda göstərilən tədbirlərdən istifadə edərək qanaxmaya nəzarət etmək mümkün olmadıqda, rivaroksabanın farmakodinamik təsirini bloklayan spesifik antidot Xa faktoru inhibitoru (andeksanet alfa) və ya əks təsir göstərən spesifik neytrallaşdırıcı prokoaqulyant preparatı, protrombin kompleksi konsentratı, aktivləşdirilmiş protrombin kompleksi konsentratı və ya rekombinant VIIa faktoru təyin edilə bilər. Bununla belə, hazırda rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə bu preparatların tətbiqi ilə bağlı təcrübə çox məhduddur. Bu tövsiyə həm də məhdud klinikaya qədər məlumatlara əsaslanır. Qanaxmanın intensivliyindən asılı olaraq, rekombinant VIIa faktorunun dozasının yenidən tətbiqi və titrlənməsinə diqqət yetirilməlidir.

Geniş qanaxma hallarında hemostaziloqa müraciət etmək tövsiyə olunur.

Protamin sulfat və K vitamininin rivaroksabanın antikoaqulyant fəaliyyətinə təsir etməyəcəyi ehtimal edilir. Rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə traneksam turşusu ilə məhdud sayda və aminokapron turşusu və aprotinin ilə ümumiyyətlə təcrübə yoxdur. Rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə desmopressinin sistem hemostatik istifadəsi ilə bağlı heç bir elmi əsaslandırma və ya təcrübə yoxdur. Qanın plazma zülallarına yüksək səviyyədə bağlanmasını nəzərə alaraq, rivaroksaban dializ yolu ilə xaric olunmur.

 

Buraxılış forması

14 tablet kombinəolunmuş poliamid/alüminium folqalı/polivinilxlorid (OPA/Al/PVX) və alüminium folqalı blisterdə. 2 (10 və 20 mq) və ya 3 (15 mq) blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

 

Saxlanma şəraiti

25 ºС temperaturdan yüksək olmayan və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

 

Yararlılıq müddəti

3 il.

Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

 

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

 

İstehsalçı

«Gedeon Richter Poland» MMC

05-825, Qrodzisk Mazovetskiy,

Qraniçna k. 35, Polşa

 

Keyfiyyətə nəzarət

«Gedeon Richter Poland» MMC

05-825, Qrodzisk Mazovetskiy,

Ks. Yu. Ponyatovskiy k. 5, Polşa

 

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

“Gedeon Richter” ASC

1103 Budapeşt, Demrei küç., 19-21, Macarıstan

 

İstehsalçının və ərizəçinin maraqlarını təmsil edən şirkət

“Gedeon Richter” ASC-nin Azərbaycan Respublikasında nümayəndəliyi

Azərbaycan Respublikası, AZ1001, Bakı ş., İstiqlaliyyət k., ev 29/14

Tel.: + 994 (12) 492-30-21

Elektron ünvan: richter@azeurotel.com; drugsafety.az@gedeonrichter.eu